Guía VHL Médicos

Dedicados a mejorar el diagnstico, tratamiento y la calidad de vida de las personas y familias afectadas por la enfermedad de von Hippel-Lindau
La enfermedad de von Hippel-Lindau en 40 pginas

Gua bsica para profesionales de la salud
A mi familia, especialmente a Carlos y a mis peques, Daniel y Adriana por todo el tiempo que os quit y la paciencia que me habis regalado
Basado en el libro Manual VHL. Todo lo que necesita saber sobre la enfermedad de von Hippel-Lindau
Edita: Alianza Espaola de Familias de VHL Autor: Karina Villar Gmez de las Heras Depsito Legal: CR-117-2011 Imprime: Lince Artes Grficas
Alianza Espaola de Familias de von Hippel-Lindau Diseo y fotografa de portada: Carlos Enrique Casal Novo (www.ccnestudio.com) Este libro no puede ser reproducido en su totalidad o en parte sin el permiso escrito de la Alianza Espaola VHL. Se permite la reproduccin para fines docentes siempre que se cite este libro como fuente.
ndice
Prlogo........................................................................................................ 4 Introduccin ............................................................................................... 5 Criterios diagnsticos............................................................................... 6 Clnica ......................................................................................................... 9 Retina ....................................................................................................... 9 Sistema Nervioso Central....................................................................... 10 Odo interno ........................................................................................... 13 Aparato genital....................................................................................... 14 Varones ............................................................................................ 14 Mujeres ............................................................................................ 15 VHL y embarazo.............................................................................. 16 Diagnstico gentico preimplantacional.......................................... 17 Glndulas suprarrenales ......................................................................... 20 Rin...................................................................................................... 23 Pncreas ................................................................................................. 25 Protocolo de seguimiento ........................................................................ 27 Y qu si no se sigue? ............................................................................ 30 Tratamientos disponibles ........................................................................ 31 Gentica y VHL........................................................................................ 33 Diagnstico gentico.............................................................................. 36 Especialistas de referencia en Espaa.....................................................37 Neurociruga y la Unidad VHL de la Fundacin Jimnez Daz............. 37 Otros centros/mdicos............................................................................ 38 Oftalmologa....................................................................................... 38 Urologa.............................................................................................. 38 Anlisis Gentico................................................................................ 38 Consejo Gentico................................................................................ 39 Datos de inters estadstico ..................................................................... 39 Agradecimientos y colaboraciones ......................................................... 40 Esquema del seguimiento recomendado ................................................ 41 Bibliografa............................................................................................... 42
La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas
Prlogo
Esta gua ha sido elaborada tomando como partida el Manual VHL, editado por primera vez en Espaa en el ao 2008. Con ella se pretende dar a conocer la gravedad de la enfermedad de von Hippel-Lindau, abordndola desde un punto de vista prctico y simplificando la informacin que necesita el profesional sanitario. Gracias a los estudios realizados a nivel internacional, se ha comprobado que la mejor manera de controlar esta enfermedad es mediante el diagnstico precoz en fase presintomtica de los tumores que van apareciendo sucesivamente, incluyendo a los afectados en un protocolo de seguimiento e interviniendo en el momento preciso, y de este modo minimizando y retrasando las discapacidades e invalideces que se producen cuando la enfermedad se deja a su libre evolucin, y cuando se realizan diagnsticos y tratamientos en fase avanzada. Nuestra experiencia nos ha enseado que con la ayuda un equipo mdico conocedor de la enfermedad, es posible mantener una buena calidad de vida durante muchos aos. Un adecuado seguimiento ofrece a los afectados la oportunidad de intervenir antes de que el problema sea irresoluble... mientras miramos al futuro con la esperanza de que pronto se encuentre un tratamiento curativo. En relacin al Manual VHL en esta gua se recoge la actualizacin del protocolo internacional de seguimiento, as como las estadsticas de afectados en nuestro pas y los centros de referencia. Merece especial atencin la Unidad de Atencin integral a la enfermedad creada en la Fundacin Jimnez Daz a comienzos del ao 2010 (pgina 37). Este libro est tambin disponible en Internet, para consulta online y/o para descarga en la pgina web www.alianzavhl.org. Agradecemos todas las sugerencias y comentarios que el lector quiera dirigirnos para mejorar las futuras ediciones de esta gua. Dra. Karina Villar Gmez de las Heras Vicepresidenta de la Alianza Espaola VHL Miembro del Comit Mdico Asesor Internacional Enero de 2012
Introduccin
La enfermedad de von Hippel-Lindau o VHL es una de las ms de 7.000 patologas hereditarias conocidas. El doctor Eugen von Hippel, oftalmlogo alemn, describi por primera vez los angiomas oculares (luego reconocidos como hemangioblastomas) en 1895. Su nombre se us inicialmente asociado slo a las manifestaciones de VHL en la retina. El doctor Arvid Lindau, patlogo sueco, describi por primera vez los hemangioblastomas en el cerebelo y la mdula espinal en 1926. Su descripcin incluy una recopilacin sistemtica de todos los casos que se haban publicado hasta el momento, incluidos los que haba descrito von Hippel, pero aadiendo adems la descripcin de alteraciones en diversos rganos abdominales. Ahora sabemos que ambos mdicos estaban describiendo aspectos diferentes de la misma enfermedad. La enfermedad consiste en la aparicin de mltiples tumores en diferentes rganos a lo largo de toda la vida del individuo. Tiene una expresividad variable, con variabilidad fenotpica - a veces muy marcada - dentro de la misma familia (siendo todos portadores de la misma mutacin). Tambin la severidad de las diferentes manifestaciones es muy variable en cada afectado, de forma que en la misma familia se pueden encontrar personas sin apenas manifestaciones, y otras muy afectadas. No debuta siempre de la misma manera. No distingue raza ni sexo. La edad de las primeras manifestaciones de la enfermedad es muy variable, pudiendo darse entre la primera infancia y la vejez. Aunque es una enfermedad hereditaria, los problemas de salud que puede ocasionar son tan variados que la enfermedad puede no ser identificada en un primer momento, retrasndose el diagnstico a veces muchos aos. Puesto que todava no se ha conseguido establecer una correlacin exacta genotipo-fenotipo, los portadores deben continuar con las pruebas mdicas de seguimiento a lo largo de toda su vida. En cuanto a los tumores que pueden aparecer, pueden ser tanto benignos como malignos: Los tumores que aparecen en el encfalo, la mdula espinal y la retina son anatomopatolgicamente benignos (hemangioblastomas). No as las consecuencias de la aparicin de mltiples tumores que hay que ir tratando segn van surgiendo. Asimismo los cistoadenomas pancreticos (son serosos), del odo interno (ELST) y del aparato reproductor (epiddimo y ligamento ancho) son benignos.
Los tumores renales son cncer renal, siendo el tipo ms frecuentemente asociado el carcinoma renal de clulas claras. Por ello la enfermedad de von Hippel-Lindau se incluye entre las enfermedades de predisposicin hereditaria al cncer. Asimismo pueden aparecer feocromocitomas (en un alto porcentaje, paragangliomas) que se malignizan en aproximadamente un 3% de los casos. Los tumores neuroendocrinos pancreticos pueden ser malignos y originar metstasis.
Criterios diagnsticos
Los criterios diagnsticos definidos por Melmon y Rosen en 1964, aceptados internacionalmente y que se han venido utilizando para el diagnstico clnico hasta el descubrimiento del gen cuya mutacin origina la enfermedad (1993), son los siguientes:
a) Con historia familiar de hemangioblastomas en el Sistema Nervioso

Central o retina: un hemangioblastoma u otra manifestacin caracterstica.
b) Sin historia familiar:

al menos dos hemangioblastomas en SNC o retina, o un hemangioblastoma y otra lesin caracterstica
Desde que existe el diagnstico gentico, se aade un tercer criterio concluyente por s mismo, aun en pacientes sin ninguna manifestacin clnica:
c) Diagnstico gentico positivo.

En el sistema nervioso central pueden aparecer unos tumores tpicos de la enfermedad conocidos con el nombre de hemangioblastomas. A su alrededor pueden crecer quistes que producirn sntomas segn aumenten de tamao. Tambin en las retinas pueden aparecer hemangioblastomas, ocasionando con su crecimiento prdida de visin por edema perilesional, traccin de la retina y desprendimiento de la misma. En muchas ocasiones son bilaterales, ocasionando ceguera. En el odo interno puede aparecer el tumor de saco endolinftico, a veces bilateral, originando sordera. En el epiddimo pueden aparecer cistoadenomas, benignos y que no suelen dar problemas, aunque si son mltiples pueden producir molestias o problemas de fertilidad. Las mujeres pueden desarrollar cistoadenomas del ligamento ancho, que en ocasiones se han confundido con tumores malignos y tratado como tales. En los riones, pncreas y glndulas suprarrenales pueden aparecer quistes y
tumores. Con frecuencia, los quistes que se desarrollan en estos rganos no causan sntomas, pero su evolucin debe ser controlada cuidadosamente. No todos los tumores requieren ciruga cuando se detectan. El objetivo del clnico debe ser detectar los tumores precozmente, y si hay indicios de que alguno empieza a comportarse de manera agresiva, intervenir. Con el protocolo de seguimiento consensuado a nivel internacional se pretende favorecer la deteccin precoz de los tumores y su tratamiento.
Figura 1. Principales lesiones y su frecuencia. Las personas afectadas presentarn, a lo largo de sus vidas, uno o ms de los tumores indicados. Los rangos mostrados fueron recopilados por los Institutos Nacionales de la Salud (National Institutes of Health NIH) de los Estados Unidos a partir de un grupo internacional extenso de pacientes. Datos extrados de Lonser et. Al., Lancet 2003, 361:2059-67 y New England Journal of Medicine, 2004 350:2481-2486 y de G.P. James, Hastening the Road to Diagnosis, ref. APMO. Imagen basada en una ilustracin de los NIH de Estados Unidos, elaborada para esta edicin por Carlos E. Casal Novo.
La edad de comienzo de las manifestaciones de la enfermedad vara de familia a familia y de persona a persona. No siempre es necesario intervenir cuando se encuentran lesiones pequeas, pero deben ser vigiladas para observar su progresin e intervenir en el momento adecuado. Los datos que aparecen en la tabla 1 incluyen edad de diagnstico sintomtico (basados en
las primeras publicaciones) y edad de diagnstico presintomtico (realizado durante las revisiones programadas del protocolo de seguimiento).
Tabla 1. Casos y edad de inicio de las manifestaciones. Recopilado de una serie de trabajos entre los aos 1976 y 2004, e incluyendo datos de la VHL Family Alliance. Hb. = hemangioblastoma(s) Edad al diagnstico Edad ms comn (aos) de aparicin Frecuencia en pacientes 25-60% 10-25% 44-72% 10-25% 13-50% 25-60% 10-20% 35-70% 25-60% de varones
10% de las mujeres
Hb. de retina / SNC Tumor de saco endolinftico Hb. cerebelosos Hb. del tronco enceflico Hb. de la mdula espinal Carcinomas renales o quistes Feocromocitomas * Tumor o quiste pancretico Cistoadenoma del epiddimo Cistoadenoma del lig. ancho
0-68 1-50 9-78 7-36 10-66 16-67 4-58 5-70 17-43 16-64
12-25 24-35 18-25 24-35 24-35 25-50 12-25 24-35 14-40 16-46
* Un 20% son feocromocitomas extraadrenales, tambin llamados paragangliomas.
Los feocromocitomas son muy frecuentes en algunas familias, mientras que los carcinomas renales lo son ms en otras. Dentro de una misma familia, las manifestaciones de VHL entre los individuos afectados pueden ser muy diferentes, tanto en rganos afectados como en severidad.
Tabla 2. Clasificacin genotipo-fenotipo en familias con la enfermedad de von Hippel-Lindau. Fuente: Lancet 2003;361:2062.
Caractersticas clnicas Tipo I Hemangioblastomas de retina Hemangioblastomas en el Sistema Nervioso Central (SNC) Cncer renal Tumores y quistes pancreticos Feocromocitomas Hemangioblastomas de retina Hemangioblastomas del SNC Feocromocitomas Hemangioblastomas de retina Hemangioblastomas del SNC Cncer renal Tumores y quistes pancreticos Slo feocromocitomas
Tipo 2A
Tipo 2B
Tipo 2C
Los tumores de saco endolinftico (ELST) y los cistoadenomas del epiddimo y ligamento ancho no han sido asignados a un tipo especfico de enfermedad de von Hippel-Lindau. Los hemangioblastomas supratentoriales son mucho menos frecuentes, pero tambin se ven en esta enfermedad. Hay descritos raros casos de hemangiomas en hgado, bazo y pulmn. Cerca del 20 por ciento de las familias estudiadas a nivel mundial presentan una mutacin de novo (son el primer caso en su familia). Esto viene a subrayar la importancia de un cuidadoso diagnstico diferencial en todos los individuos, y no slo en las familias en las que ya hay un diagnstico de la enfermedad.
Clnica
Retina
El 60% de los pacientes con VHL tiene lesiones en la retina. Los nios de 3 aos, y a veces incluso menores, pueden tener ya tumores, por lo que es muy importante el seguimiento de los nios portadores de la mutacin desde el primer ao de vida. Las lesiones en el nervio ptico o yuxtapapilares son difciles de tratar con xito, aunque afortunadamente tienden a crecer lentamente. Dentro de la poblacin VHL es relativamente frecuente la amaurosis uni o bilateral debido al desarrollo de tumores mltiples, que en muchos casos poda haberse prevenido o retrasado con un control adecuado y un tratamiento precoz.
Figura 2. Mujer de 21 aos. Se observa un hemangioblastoma papilar, que est traccionando de la retina y produciendo edema perifrico. No se aplic ningn tratamiento. La paciente perdi la visin a lo largo de 8 aos.
Diagnstico. Cuando aparecen los primeros hemangioblastomas, son extremadamente pequeos y difciles de visualizar. Habitualmente aparecen en la periferia. Para localizarlos, el oftalmlogo debe realizar una oftalmoscopia indirecta del fondo de ojo con dilatacin pupilar. Es recomendable que los afectados sean estudiados por oftalmlogos con experiencia en VHL, que realicen un examen exhaustivo del fondo de ojo. Tratamiento. Cuando se detecta un tumor, los tratamientos ms utilizados son la fotocoagulacin con lser y la crioterapia. En general las lesiones pequeas pueden ser tratadas con ms xito y menos complicaciones que las grandes. El edema y los derrames o sangrados de los hemangioblastomas
10
pueden conllevar dao serio de la visin o desprendimiento de retina, por lo que son muy importantes la vigilancia y el tratamiento precoces.
Sistema Nervioso Central

Como ya se ha comentado, los tumores que aparecen en el Sistema Nervioso Central son hemangioblastomas, y como regla general slo deben ser intervenidos si aparecen sntomas, si muestran un rpido crecimiento o cuando alcanzan un tamao crtico a partir del cual su extirpacin puede ser ms complicada. Los primeros sntomas suelen aparecer debido a la presin que ejercen sobre el tejido circundante, o por bloqueo en la circulacin del lquido cefalorraqudeo por el volumen del tumor slido (y en especial por el del quiste asociado). Consisten en cefalea, dolores de espalda, alteraciones de la sensibilidad o prdida de fuerza en miembros superiores y/o inferiores, mareos, sensacin de inestabilidad, etc. Diagnstico. Mediante un adecuado seguimiento, los tumores pueden ser detectados precozmente y seguidos mediante pruebas de imagen (TAC o RMN) con el fin de determinar el momento ptimo de la intervencin quirrgica.
Figura 3. Varn de 42 aos, sin antecedentes familiares. Se aprecian varios ndulos a nivel medular y siringomielia.
Tratamiento. El tratamiento de eleccin es la ciruga abierta, cuando esta es posible y no supone un riesgo exagerado para un neurocirujano experto en hemangioblastomas VHL. Suele desaconsejarse la ciruga en tumores asintomticos (esto tambin depende de la localizacin del tumor, pues en algunos casos como los ubicados en el bulbo raqudeo es preferible operar incluso antes de que comiencen los sntomas, a partir de un dimetro de 1 cm en ndulo slido). Una vez se hacen sintomticos, se aconseja su reseccin quirrgica. La decisin sobre el tratamiento depende del tumor en concreto, de su localizacin y tamao, y de los riesgos asociados a cada alternativa de tratamiento. Los hemangioblastomas son tumores raros, tanto si aparecen en pacientes con VHL como en la poblacin general, y muy pocos cirujanos tienen mucha experiencia en ellos. El abordaje teraputico
11
de cualquier hemangioblastoma debe ser discutido con un neurocirujano conocedor de esta enfermedad y con experiencia contrastada en ella. En determinados casos en los que la ciruga puede ser de muy alto riesgo impracticable, la Radiociruga estereotctica (con Gamma-knife o con sistemas basados en Acelerador Lineal: LINAC y Cyber-knife) puede ser un tratamiento a considerar. Se trata de una tcnica menos invasiva consistente en dirigir haces de radiacin desde un nmero variable de ngulos planos de forma focalizada a un punto especfico donde se encuentra el tumor. Se puede afirmar que la Radiociruga no es un tratamiento que funcione bien en el caso de los hemangioblastomas, y se ha comprobado que en estos tumores tan vascularizados puede ser al menos tan peligrosa como la ciruga abierta. Tras 20 aos de experiencia con esta tcnica aplicada a los hemangioblastomas, los especialistas del Comit Mdico Asesor internacional de la VHL Family Alliance recomiendan no aplicar Radiociruga estereotctica: En hemangioblastomas enceflicos, a menos que el tumor haya sido valorado por un neurocirujano con experiencia en VHL y lo considere irresecable, o que el paciente se encuentre en un estado basal tan malo que probablemente no sobreviva a la ciruga abierta. Si el tumor es mayor de 3 cm3 (alrededor de 1,7 cm medido diagonalmente), tiene quiste asociado o ya es sintomtico. El tamao no es el nico parmetro a tener en cuenta, pero es muy importante: cuanto mayor es, ms energa absorbe y ms se edematiza tras del tratamiento. En la mdula espinal u otros rganos, pues su uso es todava experimental y no hay suficientes datos de efectividad o posibles complicaciones.
El mejor candidato para la Radiociruga estereotctica (SRS) sera un tumor de menos de 1,7 centmetros que no tenga un quiste asociado y no est produciendo sntomas. Los beneficios del tratamiento suelen verse despus de dos aos, en forma de estabilizacin o reduccin del tumor slido, con cifras que disminuyen con la prolongacin del tiempo de seguimiento (90% a los dos aos, 80% a 75% a los 5 aos, 60% a 50% a los 10 aos en las principales series prospectivas publicadas dedicadas a pacientes VHL), y mientras tanto, el tumor puede aumentar de volumen antes de empezar a reducirse de tamao. Por ello no es un tratamiento apropiado para aquellos pacientes sintomticos o con tumores qusticos: estos casos precisan reseccin quirrgica. Como ya se ha comentado, tampoco es una opcin teraputica an para los hemangioblastomas medulares aunque
12
algunos centros proponen tratamiento con Cyber-knife - pues no se ha demostrado la seguridad de este tratamiento en estos casos. La Radiociruga estereotctica en principio funciona mejor con tumores pequeos y no qusticos, pero estas caractersticas coinciden con las de los tumores que ms probablemente podran no haber crecido en un corto-medio plazo. Otro factor a tener en cuenta al decidir un tratamiento con Radiociruga es la experiencia del equipo mdico en el tratamiento de hemangioblastomas. Es importante consultar con un especialista con experiencia en el tratamiento radioterpico de hemangioblastomas, para que participe en la revisin del plan de tratamiento antes de iniciarlo. Debe tenerse siempre en cuenta que el paciente VHL es un paciente con una enfermedad gentica, portador en todas sus clulas (y desde el nacimiento) de una mutacin en el gen VHL. Por tanto ya tiene la primera mutacin de las dos necesarias en los alelos del gen VHL para desencadenar el desarrollo de un tumor, y la radiacin utilizada puede tener un carcter genotxico o mutgeno sobre los genes sanos, incluso a bajas dosis. stas son similares a las que recibe el tejido sano vecino al tumor que se est tratando en el caso de la Radiociruga, y desde luego siempre son superadas en la Radioterapia convencional. Por esta razn la Radiociruga no debera ser contemplada como opcin teraputica. Aun cuando no hay estudios intencionadamente dirigidos a valorar la eventual induccin de tumores mltiples por encima de la evolucin espontnea de la enfermedad tras Radiociruga, la posibilidad de inducir tumores es posible desde el punto de vista terico, y por esta razn el principio de precaucin aconseja limitar la administracin de cualquier radiacin teraputica o diagnstica, en los pacientes VHL, a aquellas situaciones en las que no se pueda contar con otras alternativas. En resumen, en la mayora de los casos es mejor para el paciente tratar el tumor mediante ciruga convencional (se extirpa de una vez, y el perodo de convalecencia est mejor definido) cuando esta es realizada por un neurocirujano con experiencia probada en el tratamiento de pacientes VHL, con resecciones casi siempre completas y con muy bajo riesgo de complicaciones o secuelas. Actualmente hay una nueva serie de terapias en fase de prueba, an sin resultados positivos en los estudios en series de pacientes, aunque s en casos aislados. Se pueden consultar los diferentes ensayos clnicos que se estn llevando a cabo en la URL http://clinicaltrials.gov.
13
Odo interno
En el odo interno puede aparecer un tumor muy infrecuente en la poblacin general, pero que en el caso de la poblacin VHL aparece en alrededor de un 15%, llamado tumor del saco endolinftico o ELST (Endolymphatic Sac Tumor). El saco endolinftico est lleno de lquido (endolinfa) y posee un delicado sistema regulador de presin, responsable del sentido del equilibrio. Los ELST son cistoadenomas y, por tanto, tumores benignos, aunque hace aos fueron en muchos casos catalogados errneamente de carcinomas localmente agresivos. Clnicamente son a menudo confundidos y diagnosticados como enfermedad de Menire.
Figura 4. Saco endolinftico. El conducto endolinftico se extiende desde el odo interno a la superficie posterior del peasco del hueso temporal, desembocando por debajo de la duramadre, que lo separa del cerebro, en forma de expansin aplanada del saco endolinftico. En la ilustracin se puede ver que el ELST est en contacto con la duramadre. La acumulacin de lquido (hydrops) explica la semejanza con los sntomas de la enfermedad de Menire (prdida de audicin, tinnitus y vrtigo) en pacientes con ELST. El hydrops puede resultar del bloqueo de la reabsorcin de endolinfa en el saco endolinftico, inflamacin que responde a la hemorragia o a la produccin excesiva de lquido por el tumor. Ilustracin cortesa del Dr. Lonser, US, NIH. Tal como se public en el VHL Family Forum, 12.2, septiembre de 2004.
Diagnstico. En la consulta, el afectado suele referir cambios en la audicin que van desde sutiles modificaciones en la textura a prdidas serias de audicin. Otros sntomas que pueden ocasionar son tinnitus (zumbidos de odos), mareos, sensacin de ocupacin en el odo, o alteraciones en el nervio facial. La prdida de audicin puede ocurrir gradualmente a lo largo de 3 a 6 meses o ms, pero en algunos casos se presenta sbitamente. Una vez perdida la audicin, es muy difcil que se recupere. Por ello es muy importante estar atento a los sntomas. Si hay prdida de audicin, se debe actuar precozmente antes de que el problema ocasione una prdida irreversible. Hay casos documentados de ELST en nios pequeos, de forma que, ante una prdida de audicin con un probable origen en una otitis crnica, debe descartarse un posible tumor de saco endolinftico. El protocolo de seguimiento incluye la audiometra peridica. En todo paciente diagnosticado de la enfermedad de VHL debera realizarse un estudio basal para documentar el estado de su audicin y verificar
14
peridicamente si ha cambiado. Si el paciente nota cambios en la audicin u otros sntomas de posibles problemas en el odo interno, debe ser derivado a un otorrinolaringlogo. Mediante una resonancia magntica (RMN) o TAC del conducto auditivo interno con cortes muy finos, por lo general se puede visualizar este minsculo tumor (tumores de 2 mm afectan a la audicin, de ah la importancia de que los cortes sean tan finos). Sin embargo, hay casos documentados en la literatura mdica en los que ha existido un lapso de tiempo de muchos aos desde la aparicin de los primeros sntomas hasta que el tumor se hizo visible en las pruebas de imagen. Una vez que el ELST es visible en la resonancia magntica, hay que considerar la ciruga. La extirpacin del tumor evita mayores daos y puede ser llevada a cabo sin perjudicar la audicin o el equilibrio. Esta delicada microciruga habitualmente es realizada conjuntamente por neurocirujano y otorrinolaringlogo. Hay actualmente experiencias en Espaa de mejora de la audicin tras reseccin quirrgica del ELST y colocacin posterior de implante coclear o implante osteointegrado, realizados por manos expertas. Al tratarse de tumores benignos, no debe plantearse una alternativa teraputica con radioterapia.
Aparato genital
Varones
En la poblacin general, uno de cada cuatro hombres suele presentar un nmero reducido de quistes en el epiddimo. Los quistes en s no deben ser motivo de preocupacin. Sin embargo, dentro de la enfermedad de VHL aparecen los llamados cistoadenomas, que s pueden ser importantes. Cabe resaltar que en algunas familias, hasta el 50% de los varones con VHL desarrollan cistoadenomas del epiddimo, y como suele ocurrir en esta enfermedad, pueden ser bilaterales. Un cistoadenoma es un tumor benigno que puede presentar en su interior uno o ms quistes, con mayor densidad que un quiste simple. Los cistoadenomas papilares del epiddimo se dan muy raramente en la poblacin general. Pueden aparecer en un testculo (unilateral) o en ambos (bilaterales). La aparicin de adenomas qusticos papilares bilaterales es un sntoma casi inequvoco de VHL. Su tamao vara entre 1 y 5 centmetros. El paciente suele referir notarse como una pequea piedrecita en el escroto, normalmente indolora y estable (no sigue creciendo).
15
Figura 5. Epiddimo. Izquierda, seccin transversal del testculo y el epiddimo. Derecha, sistema tubular del testculo y del epiddimo (flecha). Ilustracin de Gerhard Spitzer basada en la de Rauber-Kopsch, del Atlas Ilustrado de Kahle et al., 2:261.
Pueden aparecer durante la adolescencia o ms tardamente (no es inusual que aparezcan entorno a los 40 aos). Habitualmente no interfieren con la funcin sexual. Pueden extirparse si molestan, pero la intervencin - muy parecida a una vasectoma - puede impedir el transporte del esperma del lado intervenido. En la mayora de los casos son asintomticos. Ocasionalmente, dependiendo de su posicin, los adenomas qusticos podran bloquear el transporte del esperma en el lado afectado y provocar infertilidad. Si el cistoadenoma es doloroso, se debe consultar con el urlogo, pues en raras ocasiones se han inflamado y se han roto. En algunos casos ha producido atrofia del conducto deferente, lo que tambin es causa de infertilidad. Por ello aquellos varones que deseen tener descendencia, deberan plantearse - en la adolescencia o poco despus - la posibilidad de guardar semen en un banco para su posible uso ms adelante. La mejor manera de vigilar los cistoadenomas del epiddimo es que el paciente realice un autoexamen testicular una vez al mes, tal como se recomienda para prevenir el cncer. Hay que aclarar que el cncer testicular NO se asocia a VHL. El autoexamen ayudar al paciente a familiarizarse con el tamao y forma de cualquier cistoadenoma y asegurarse de que no hay bultos o masas inusuales en los testculos. Si se detecta alguno, debe ser derivado al urlogo, tal como se hara con cualquier bulto detectado en un paciente sin VHL.
Mujeres
El tumor equivalente al cistoadenoma testicular que puede aparecer en las mujeres se denomina cistoadenoma papilar anexo de probable origen mesonfrico o del ligamento ancho (en ingls, adnexal papillary cystadenoma of probable mesonephric origin, y su abreviatura APMO). Es un tumor
16
benigno con uno o ms quistes en su interior, cuya densidad es mayor que la de un quiste simple. Es un tumor infrecuente en la poblacin general.
Figura 6. Ligamento ancho. El ligamento ancho es un tejido que recubre la parte superior de los rganos reproductores femeninos. Algunos de los cistoadenomas que aparecen en VHL se hallan en los tejidos anexos y suelen surgir debajo de ste. Se denominan cistoadenomas papilares anexos de probable origen mesonfrico (APMO). Ilustracin de Karina Villar.
El ligamento ancho envuelve el tero, las trompas de Falopio y los ovarios. Las clulas de esta zona tienen el mismo origen en el desarrollo embrionario que el epiddimo, y al igual que ocurre en ste, los quistes localizados aqu son relativamente frecuentes en la poblacin general. Sin embargo, si se observa un quiste inusual o un tumor en la zona del ligamento ancho o las trompas de Falopio, debe considerarse la posibilidad de que se trate de un cistoadenoma asociado a VHL. Al igual que ocurre con el cistoadenoma del epiddimo, es un tumor casi siempre inofensivo, aunque puede causar molestias. Al ser tan raro, no es infrecuente que se informe como tumor papilar con bajo potencial de malignidad e incluso a veces se ha diagnosticado errneamente como cncer de ovario, con todo lo que esto implica de cara al tratamiento y seguimiento. No hay una recomendacin definitiva sobre el uso de pldoras contraceptivas, pero dado que hay receptores de progesterona en los tumores VHL, el Grupo Francs de Estudio de la Enfermedad VHL recomienda utilizar pldoras con bajo nivel de progesterona.
VHL y embarazo
Una mujer con VHL que desee quedarse embarazada, debe realizarse un chequeo completo para localizar posibles tumores preexistentes. Desde siempre se ha planteado la cuestin de si el embarazo puede influir en el desarrollo o crecimiento de los tumores VHL. Las investigaciones del
17
Grupo Francs de Estudio de VHL parecen indicar que el embarazo favorece el crecimiento de algunos tumores, especialmente en la retina, encfalo y mdula espinal. Debido a este hallazgo, y a que los cambios durante el embarazo pueden enmascarar sntomas y signos tumorales, el Grupo Francs recomienda realizar RMN sin contraste en el 4 mes de gestacin, para controlar cualquier cambio. Esto es especialmente importante en el caso de un tumor preexistente. Si la paciente tiene un hemangioblastoma en el encfalo, la mdula espinal o la retina, el aumento del flujo sanguneo puede expandir el tumor, y as, algunas mujeres han descrito un empeoramiento de los sntomas seguido de una disminucin de los mismos despus del parto. En algunos casos la evolucin fue desde sntomas leves o ausentes hasta niveles crticos. Es especialmente importante descartar la existencia de un feocromocitoma, antes de que la mujer se quede embarazada; si ya est embarazada, debe descartarse tan pronto como sea posible y especialmente antes del parto. Los dolores de cabeza y los vmitos requerirn mayor vigilancia que en la mayora de las embarazadas, pues pueden ser sntomas de tumores enceflicos o medulares. No se deben ignorar estos sntomas, especialmente si persisten o si son particularmente frecuentes, pues ya se han dado casos de gestantes con feocromocitomas, diagnosticadas errneamente de preeclampsia. Aproximadamente dos o tres meses despus de que nazca el beb, la madre debe someterse a otro chequeo a fondo para evaluar posibles cambios.
Diagnstico gentico preimplantacional

El llamado diagnstico gentico preimplantacional es posible en Espaa gracias a la aprobacin de la Ley 14/2006, de 26 de mayo, sobre tcnicas de reproduccin humana asistida. Dicha Ley vino a regular la aplicacin de las tcnicas de reproduccin humana asistida acreditadas cientficamente y clnicamente indicadas, en la prevencin y tratamiento de enfermedades de origen gentico. Esto ofrece, en el caso de enfermedades de origen incurable, la posibilidad de seleccionar entre los vulos fecundados en procesos de reproduccin asistida aquel embrin que no tenga el gen de la enfermedad, y por tanto d origen a un nio sin esa enfermedad. Segn esta ley, el diagnstico gentico preimplantacional est autorizado para la deteccin de enfermedades hereditarias graves, de aparicin precoz y para las que
18
todava no existe cura, con objeto de llevar a cabo la seleccin de los embriones no afectados por la enfermedad, para su transferencia. En la actualidad, con el desarrollo alcanzado por las tcnicas disponibles de reproduccin asistida y tambin con los avances de la gentica molecular, se puede realizar una fecundacin in vitro y un diagnstico de los embriones antes de ser implantados. Para ello, las parejas han que acudir a un servicio de reproduccin asistida especializado en el manejo de este tipo de diagnsticos, es decir que trabaje coordinadamente con un Servicio de Gentica. Si los estudios iniciales ofrecen resultados positivos, la futura madre (tanto si es ella la afectada como si el afectado es el varn) ha de someterse a un tratamiento farmacolgico de estimulacin ovrica, consistente en la inyeccin de hormonas estimulantes con la finalidad de que maduren varios vulos en el mismo ciclo. Cuando esto se ha conseguido, en la clnica se le extraen los vulos (folculos maduros) y se fecundan in Vitro, y as se consiguen los embriones. Cuando stos empiezan a formarse y ya tiene unas pocas clulas (inicio de la mrula), se extrae una de ellas y se analiza para saber qu embriones son portadores de la mutacin y cules no. De entre los que no tienen la mutacin, se seleccionan 2 3 para implantarlos. Al implantar varios embriones en el proceso, es frecuente que el embarazo sea mltiple (mellizos, alguna vez trillizos pero tambin hay gestaciones de un nico beb cuando los otros embriones o bien no se implantan o bien degeneran tras la implantacin). En el caso de VHL, si el futuro padre es el afectado, no ha de someterse a ningn tratamiento especfico, y por tanto, para l no existe ningn riesgo. En el caso de una mujer afectada de VHL, se desconoce hasta qu punto el tratamiento de estimulacin ovrica puede influir en la evolucin de la enfermedad, pero es conveniente que antes de someterse a dicho tratamiento la mujer se haga un chequeo completo, con el fin de conocer si tiene algn tumor y cmo es, por si fuera conveniente tratarlo previamente a la estimulacin ovrica. Hay que saber que no se puede analizar el embrin para descartar todas las posibles enfermedades que se conocen. Es decir, este estudio sirve para asegurarse de que el embrin no tendr VHL, pero puede tener cualquier otra alteracin (no tiene porqu, pero conviene saberlo). En ocasiones, tras la fecundacin de los vulos obtenidos, al analizarlos puede ocurrir que todos
19
ellos sean portadores de VHL. En ese caso, la mujer debe someterse a un nuevo ciclo de estimulacin ovrica para comenzar de nuevo el proceso. Desde el punto de vista tcnico, el diagnstico gentico preimplantacional supone un proceso largo, principalmente para la madre, y tienen un grado de efectividad muy bajo, estimndose que slo el 15-20 % de parejas que inician el procedimiento van a conseguir el nacimiento de un hijo libre de la enfermedad. La tasa de embarazo tras el sometimiento a estas tcnicas es bajo (en torno al 20% en cada ciclo que se intente) y a esto, hay que sumar que el error diagnstico se estima en torno a un 10% (es decir, hay una probabilidad de un 10% de que el futuro nio tenga VHL), por lo que el protocolo recomienda, a pesar de todo, someterse a un diagnstico prenatal para confirmar los resultados. El diagnstico prenatal consiste en la biopsia de vellosidades coriales (BVC) en el primer trimestre del embarazo, o en la amniocentesis (en el segundo trimestre del embarazo). El objetivo es tomar una muestra de ADN del feto para asegurarse de que el feto no porta la mutacin del gen VHL. Si con BVC o amniocentesis se ve que s porta la mutacin, se ofrece la posibilidad del aborto "teraputico", y si no porta la mutacin se sigue adelante con el embarazo. En caso de que los futuros padres no consideren la posibilidad de un aborto teraputico, no se realizar ninguno de los dos estudios anteriores (BVC o amniocentesis). En el caso concreto de la enfermedad de von Hippel-Lindau, estara recomendado realizar el estudio gentico al nio cuando nazca. Como ya se ha comentado, el diagnstico gentico preimplantacional est incluido dentro de las prestaciones del Sistema Nacional de Salud en el caso de esta enfermedad, por lo que el procedimiento es gratuito para las parejas afectadas por VHL que deciden ir a travs del sistema sanitario pblico. Sin embargo, el sistema nacional de salud slo cubre 3 intentos, y no cubre el tratamiento si la mujer tiene 40 aos (la lista de espera es de 3-4 aos en la actualidad ao 2010 por lo que es conveniente que aquellas parejas afectadas que deseen tener hijos, se decidan lo antes posible). Si se tiene 40 o ms aos, la nica opcin es acudir de forma particular a uno de los centros que lo hacen. Por lo que hemos sabido a travs de las parejas que nos han informado, en Espaa lo realizan principalmente laboratorios privados, a los que son derivadas desde el sistema sanitario pblico muchas parejas afectadas de VHL y otras enfermedades genticas. Hasta el ao 2010 al menos 6 parejas espaolas han tenido hijos libres de la enfermedad de von Hippel-Lindau (en total 10 nios sin la enfermedad) mediante esta tcnica. A la mayora les implantaron 2 embriones (3 es el mximo permitido por ley).
20
Glndulas suprarrenales
En ellas pueden aparecer feocromocitomas, que pueden secretar cantidades excesivas de adrenalina y noradrenalina al torrente sanguneo. Pueden presentarse en cualquier parte del sistema nervioso simptico, a lo largo de una lnea imaginaria que une la ingle con el lbulo de la oreja (cuando estn ubicados fuera de las glndulas suprarrenales, reciben el nombre de paragangliomas). La falta de diagnstico en vida ha condicionado que en muchos casos sean un hallazgo de autopsia en esta enfermedad. Actualmente se recomienda que todos los pacientes con VHL sean estudiados para buscar la presencia de estos tumores. Los feocromocitomas son ms frecuentes en unas familias que en otras, habindose asociado este fenmeno al tipo de mutacin (en estas familias los feocromocitomas son relativamente frecuentes en todos los miembros de la familia). En el contexto de esta enfermedad raramente son malignos (3%). Si se detectan pronto, no es complicado tratarlos, pero son potencialmente letales si no se tratan. En cuanto a las manifestaciones clnicas, el sntoma principal es la tensin arterial alta o variable: se producen elevaciones sbitas de tensin, lo que indica que la glndula est secretando adrenalina en grandes cantidades y en rfagas. El paciente puede experimentar la clnica tpica de un feocromocitoma: cefaleas, sudoracin profusa, latidos cardacos irregulares o palpitaciones, sensacin sbita de pnico, miedo, ansiedad o ira. Estudios recientes han puesto de manifiesto que los tumores adrenales son hasta cuatro veces ms frecuentes en personas con VHL de lo que se pensaba, y que las tradicionales pruebas de sangre y orina no detectan la mayora de los feos. Los estudios iniciales para el diagnstico se hacen a partir de muestras de sangre y orina y, si se precisa informacin adicional o si hay sntomas de feocromocitoma pero los exmenes de sangre y orina dan negativos, se recurre a estudios radiolgicos como PET (tomografa por emisin de positrones). De la misma manera, si los anlisis bioqumicos indican la presencia de un feo, pero no se localiza mediante TAC o resonancia magntica nuclear, puede estar indicado realizar gammagrafa con MIBG (metayodobencilguanidina), o PET (de superior sensibilidad). Como recordar el lector, es muy importante descartar la presencia de estos tumores antes de cualquier ciruga, embarazo o parto. Si se diagnostica un
21
feocromocitoma, se ha de proceder a un bloqueo adrenrgico durante los das previos a la intervencin. El tratamiento habitual es actualmente la adrenalectoma parcial. Es preferible - siempre que sea posible - conservar una pequea parte del crtex de la glndula adrenal, pues aunque el paciente todava tenga la otra glndula sana, en el futuro puede aparecer otro feo en ella. En los ltimos aos se est utilizando la laparoscopia para intervenirlos quirrgicamente. La adrenalectoma parcial mediante laparoscopia es hoy en da posible en la mayora de los casos, con lo que existe menor riesgo de infeccin y la recuperacin es ms rpida.
Diagnstico. Si se sospecha la existencia de un feocromocitoma, debe

realizarse determinacin de metanefrinas libres en plasma (se determinan las catecolaminas y metanefrinas en plasma). Algunos investigadores especializados en feocromocitomas aconsejan utilizarla en primer lugar, debido a su elevada sensibilidad y la baja incidencia del tumor. Actualmente est disponible en Espaa a travs de los laboratorios Reference y Megalab, as como en algunos hospitales de la red pblica. *Por qu el test de metanefrinas libres en plasma es diferente? Las metanefrinas libres metabolitos de las catecolaminas - son producidas de forma continua en el interior de las clulas tumorales del feocromocitoma, independientemente de la liberacin de catecolaminas por parte del tumor. La liberacin de catecolaminas puede ser episdica, o casi inexistente en el caso de algunos feocromocitomas. Las metanefrinas que se miden en orina son metabolitos diferentes, realmente sulfa-conjugadas, requieren un paso metablico adicional para su sntesis y son consecuentemente producidas en diferentes partes del organismo que las metanefrinas libres. La mayora de los test de orina tiene una menor sensibilidad comparados con la determinacin de metanefrinas libres en plasma. Cul es la precisin de las metanefrinas libres en plasma? Se ha determinado una sensibilidad del 99% frente al 63% del cido vanilmandlico y el 83-85% de las catecolaminas urinarias o plasmticas. Qu sustancias interfieren con el resultado del estudio de catecolaminas en orina de 24 horas? Muchos frmacos pueden potencialmente interferir con los resultados, pero esto a menudo depende del mtodo y del laboratorio que realiza el anlisis
22
(del equipamiento y sus caractersticas). Sin embargo, la vainilla y sus extractos, la cafena y los pltanos pueden interferir con los resultados. Qu sustancias interfieren con el test de metanefrinas en plasma? La cafena, el paracetamol y los medicamentos que lo contienen (gelocatil, frenadol, efferalgn, etc.). Debe ser el laboratorio el que nos indique si existe algn problema con alguna medicacin concreta. Y si el resultado de las catecolaminas en orina de 24 horas es negativo? (1) Se recomienda el test de metanefrinas libres en plasma para confirmar o descartar el diagnstico de feocromocitoma, particularmente si los sntomas son episdicos. El estudio de catecolaminas en orina de 24 horas no siempre es eficaz en poner de manifiesto tumores que secretan de forma intermitente.*
(*...* Esta informacin ha sido extrada y traducida de la pgina web www.pheochromocytoma.org) 1. Este procedimiento puede ser largo y costoso, y a veces no es til como parte del preoperatorio de un tumor sintomtico (ejemplo: un hemangioblastoma en el sistema nervioso).
En cuanto a la sensibilidad y especificidad de cada prueba, a continuacin reproducimos el cuadro publicado en Biochemical diagnosis of pheocromocytoma. Which test is best? Lenders JWM, Pacak K, Walther MM, y col. JAMA.2002; 287(11):1427-34.
Tabla 3. Sensibilidad y especificidad de las pruebas utilizadas para la deteccin de feocromocitomas.
Prueba Metanefrinas libres en plasma Metanefrinas fraccionadas en orina Catecolaminas plasmticas Catecolaminas urinarias Metanefrinas totales en orina AVM en orina
Sensibilidad (IC 95%)

99% (96-100%) 97% (92-99%) 84% (78-89%) 86% (80-91%) 77% (68-85%) 64% (55-71%)
Especificidad (IC 95%)

89% (87-92%) 69% (64-72%) 81% (78-84%) 88% (85-91%) 93% (89-87%) 95% (93-97%)
Si no es posible realizar la determinacin de metanefrinas libres en plasma, el siguiente estudio ms sensible es el de metanefrinas urinarias fraccionadas (no totales). Generalmente en nuestro pas se utiliza el estudio de catecolaminas en orina de 24 horas, para determinar catecolaminas, metanefrinas y cido vanilmandlico; sin embargo en algunos casos, a menos que la persona tenga una liberacin de catecolaminas por parte del
23
feocromocitoma durante la recogida de orina, el test puede dar un falso negativo. Para obtener resultados ptimos de un estudio de orina de 24 horas, es esencial que el paciente siga cuidadosamente las instrucciones que le darn antes de hacerse el anlisis. Segn el mtodo de anlisis pueden diferir de un hospital a otro, e incluso, cuando los anlisis son de alta calidad, bastan unas restricciones dietticas mnimas que deben ser especificadas por el laboratorio que realiza los anlisis.
Rin
Los quistes renales que aparecen en la enfermedad de VHL son habitualmente mltiples, pero la presencia de uno o ms quistes simples en principio no suponen un problema. Por lo general los quistes no son causa suficiente para una intervencin. El problema es que un quiste suele ser el precursor de un tumor, que se desarrollar en su interior a lo largo de varios aos. El tumor renal que aparece es un carcinoma (RCC), tumor conocido hace aos como hipernefroma. Lo habitual es que no se requiera biopsia, puesto que en VHL se tiene la casi certeza de la anatoma patolgica del tumor. Habr clulas cancerosas incluso en tumores diminutos. Como ocurre con el cncer renal espordico, no hay ningn sntoma especfico que permita identificar el problema en sus inicios. Por ello es crucial vigilar los riones mucho antes de la aparicin de cualquier signo o sntoma. Como ya sabemos, los riones seguirn funcionando mientras se producen estos cambios estructurales, sin producir sntomas y con analticas de orina normales.
Figura 7. Varn de 28 aos. En la imagen de la izquierda se aprecia claramente un tumor renal cortical en el rin derecho, y en la imagen de la derecha se ven dos tumores en el rin izquierdo, uno cortical y otro que invade ampliamente el parnquima renal.
24
No todos los tumores renales precisan ciruga inmediata, sino que basndose en ciertas caractersticas como la densidad, el tamao, la forma y la localizacin, el especialista recomendar repetir las pruebas de imagen pasado cierto tiempo, o indicar reseccin quirrgica. Una vez que aparecen, los tumores renales de VHL deben ser considerados como el cncer renal de la poblacin general, aunque con algunas diferencias: - En los afectados por VHL en protocolo de seguimiento, se diagnostican en fases ms tempranas que en la mayora de los afectados por cnceres renales espordicos. - El tumor suele estar mejor definido, sin invadir los tejidos circundantes durante ms tiempo. - Metastatizan ms tardamente que el cncer renal que aparece en la poblacin general. Todo esto posibilita mejores opciones de tratamiento, logrando mantener la funcin renal normal durante mucho tiempo (en muchos casos durante toda la vida). Existe ms o menos consenso sobre el momento ptimo de la intervencin: dado que en esta enfermedad una persona con afectacin renal tpicamente desarrollar una serie de tumores en ambos riones a lo largo de varias dcadas, no se puede extirpar cada pequeo tumor segn se diagnostica, pues implicara demasiadas cirugas para la persona y sera difcilmente soportable para el rin. Los expertos coinciden en que el objetivo debe ser mantener la funcin renal del paciente a lo largo de su vida, minimizar el nmero de cirugas y extirpar los tumores antes de que metastaticen. El aspecto ms delicado es la eleccin del momento preciso para operar: ni demasiado pronto ni demasiado tarde. El consenso al que se lleg en el encuentro de Freiburg (Alemania, 1994) fue recomendar la intervencin quirrgica slo cuando el tumor ms grande supere los 3 centmetros. Esta recomendacin fue corroborada por un estudio multicntrico realizado bajo la direccin del Dr. Andrew Novick (Steinbach, 1995) y actualmente todos los grupos de estudio de la enfermedad VHL en todo el mundo estn de acuerdo con ella. Hasta ahora slo hay tres informes confirmados de metstasis aparecidas a partir de tumores de menos de 4 centmetros, aunque todos medan ms de 3 centmetros. Las decisiones sobre cundo operar y el alcance de la intervencin debe tomarlas el equipo mdico completo, con la participacin del paciente, a quien se le debe presentar toda la informacin. Todos los puntos de vista, la localizacin del tumor, el estado fsico general del paciente e incluso su posible deseo de verse libre del tumor juegan un papel importante.
25
En los casos en que los dos riones hayan sido extirpados, se ha demostrado que los pacientes VHL son buenos candidatos para transplante renal (Goldfarb, 1997). Puesto que los tumores VHL se desarrollan debido a la mutacin existente en las clulas renales del afectado, y el rin trasplantado posee el material gentico del donante, no hay ms riesgo de desarrollar un cncer renal en un paciente VHL trasplantado que en la poblacin general. El tratamiento inmunosupresor utilizado en los pacientes trasplantados no parece influir en el crecimiento de otros tumores VHL.
Pncreas
Generalmente las lesiones pancreticas son consideradas las menos sintomticas de todas las lesiones de la enfermedad de VHL. Pueden aparecer tres tipos de lesiones:

Quistes Adenomas serosos microqusticos o cistoadenomas Tumores de clulas de los islotes pancreticos o tumores neuroendocrinos pancreticos (TNEP)
La mayora de las lesiones pancreticas asociadas a VHL son quistes o cistoadenomas serosos. Estas lesiones qusticas pueden ser nicas o mltiples, y aparecen en alrededor de un 17-56% de los afectados. No tienen potencial maligno, pero pueden acabar produciendo insuficiencia exocrina o endocrina, o causar compresin del intestino o del conducto biliar. Los quistes aparecen en alrededor del 75% de los pacientes, con amplias variaciones entre familias. La mayora son asintomticos. En algunos casos, los quistes de gran tamao pueden presionar contra el estmago y causar malestar. Excepcionalmente pueden aparecer tantos quistes que acaben afectando a la funcionalidad del rgano, ocasionando esteatorrea y diarrea. Estos sntomas pueden aliviarse con tratamiento enzimtico sustitutivo. Dependiendo de su tamao, tipo y localizacin, los quistes y tumores pancreticos VHL, adems de originar problemas en el funcionamiento del rgano, pueden provocar otros problemas estructurales como son la obstruccin de la salida de secreciones pancreticas o hepticas. Si las lesiones obstruyen el conducto biliar, puede aparecer ictericia, dolor, inflamacin o infeccin. Tambin en algunos casos condicionan la aparicin de diabetes, para cuyo control puede ser necesario el uso de insulina. El dolor en la zona del pncreas puede ser un signo de pancreatitis.
26
Los tumores neuroendocrinos pancreticos (TNEP) son no funcionantes pero pueden tener potencial maligno. Aparecen en alrededor de un 12-17% de los pacientes VHL. Aunque suponen una causa infrecuente de muerte, tienen la capacidad de metastatizar en ciertas circunstancias (hasta un 8%). Un estudio realizado a lo largo de 18 aos en los NIH (Estados Unidos) bajo la direccin del Dr. Steven Libutti, identific 3 variables importantes a la hora de decidir si el TNEP debe ser extirpado: 1. Mutacin en el exn 3. En los pacientes portadores de la mutacin en el exn 3 del gen VHL, el TNEP puede comportarse como maligno y metastatizar incluso antes de alcanzar los 3 cm de dimetro mximo, por lo que la caracterizacin gentica del paciente puede utilizarse como criterio de riesgo en relacin con estos tumores. 2. Tiempo de duplicacin del tumor (tiempo que tarda el tumor en duplicar su tamao). Si ste es <500 das, se considera de alto riesgo. 3. Tamao 3 cm. Si el paciente no tiene ninguno de estos factores, la probabilidad metastsica es baja y nicamente se recomienda realizar seguimiento. Dado que son tumores no funcionantes, la decisin de reseccin quirrgica debe tomarse basada en el riesgo de metstasis y de su posible impacto en la supervivencia del paciente. Libutti et al elaboraron un algoritmo segn estos tres criterios en el paciente VHL con TNEP, que se refleja en la siguiente tabla.
Tabla 4. Valoracin del riesgo de un tumor neuroendocrino pancretico. Elaborada a partir de Clinical, genetic and radiographic analysis of 108 patients with von Hippel-Lindau disease (VHL) manifested by pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs). Surgery 12/2007;142(6):814-8.
Criterios: tamao 3 cm/mutacin en exn 3/tiempo de duplicacin <500 das) N de criterios Potencial metastsico Actitud 0 Bajo Seguimiento clnico TAC/RMN cada 2-3 aos 1 Moderado Seguimiento clnico TAC/RMN cada 6-12 meses 23 Alto Valorar ciruga
Por tanto, para aquellos pacientes con lesiones primarias pequeas (< 3cm), sin mutacin en el exn 3 y t de duplicacin > 500 das, es ms adecuada una actitud expectante. El objetivo de estas recomendaciones es minimizar el riesgo de enfermedad metastsica, preservando en lo posible la funcin del rgano y reduciendo las cirugas en el paciente de riesgo, as como las pruebas innecesarias.
27
La localizacin del tumor tambin es importante para decidir cundo operar. Un tumor pequeo que crezca rpidamente cerca de una estructura importante en la cabeza del pncreas puede precisar ciruga precoz, o un tumor mayor en la cola del pncreas podra ser slo vigilado. Es muy importante una cuidadosa evaluacin del tumor neuroendocrino pancretico, pues es mejor no intervenir quirrgicamente a menos que sea necesario. Al ser un tumor tan raro, es esencial que un cirujano experto en tumores neuroendocrinos pancreticos colabore con el equipo mdico y el paciente para decidir la mejor opcin teraputica. De esta manera se pretende minimizar la morbilidad y la mortalidad asociadas a la ciruga. Actualmente es posible operar estos tumores por laparoscopia.
Protocolo de seguimiento
(Grfica detallada en la pgina 41)
Est demostrado que un afectado de VHL vive sano durante ms tiempo si es incluido en un protocolo de seguimiento. Estas revisiones peridicas detectan los tumores en fases incipientes y asintomticas. Aun cuando los resultados de las pruebas sean negativos, el paciente debe continuar dentro del protocolo a lo largo de toda su vida, debido a la elevada penetrancia de la enfermedad y por tanto al riesgo de desarrollar tarde o temprano quistes o tumores. Desafortunadamente siguen dndose casos de pacientes a los que nicamente se les hacen las revisiones peridicas de un rgano afectado, olvidando el resto de los rganos que pueden llegar a afectarse. Los mdicos experimentados en la enfermedad en ocasiones introducen modificaciones en el protocolo de seguimiento establecido a nivel internacional, con el fin de adecuarlo a cada paciente. Una vez que una persona desarrolla alguna manifestacin de VHL, el protocolo de seguimiento debe ser revisado con los especialistas que le traten, pues puede ser necesaria una mayor frecuencia de la pruebas para vigilar el desarrollo y crecimiento de lesiones conocidas. Asimismo, si una persona portadora de la mutacin llega a la edad de 60 aos sin haber tenido sntomas de VHL ni tiene hijos con VHL, las revisiones pueden espaciarse, aunque nunca deben abandonarse. En los ltimos aos se han aadido al protocolo de seguimiento los exmenes audiomtricos bsicos y las pruebas radiolgicas del conducto auditivo
28
interno (CAI) apenas aparezcan signos o sntomas de prdida de audicin, tinnitus (zumbido de odos) y/o vrtigo (mareo, prdida de equilibrio). Los radilogos expertos en RMN son los ms indicados para interpretar los resultados de estos estudios. El protocolo de seguimiento que figura a continuacin est basado en las recomendaciones consensuadas en el Congreso Internacional VHL celebrado en Ro de Janeiro en 2010. A cualquier edad. Es recomendable realizar el estudio gentico a todos los individuos en riesgo, con el fin de identificar a los portadores de la mutacin. Aquellos individuos en los que el resultado sea negativo, sern excluidos del protocolo de seguimiento. En el embarazo. El obstetra ha de estar informado de la historia familiar de VHL. Si es la madre la que tiene VHL, lea tambin el apartado VHL y embarazo (pgina 16). Si la gestante pertenece a una familia con VHL y no tiene an diagnstico, debera realizarse el estudio gentico cuanto antes. Desde el nacimiento. El pediatra debe estar informado igualmente de la historia familiar de la enfermedad, y deber prestar atencin a posibles sntomas neurolgicos, como nistagmo, estrabismo, leucocoria u otras manifestaciones que requieran ser valoradas por un especialista de retina. 1 a 4 aos de edad. Anualmente:
El pediatra debe buscar posibles alteraciones neurolgicas, nistagmo,
estrabismo, leucocoria y alteraciones de la tensin arterial.
El oftalmlogo (retinlogo preferiblemente con experiencia en VHL)
debe realizar examen de retina mediante oftalmoscopio indirecto. Esto es especialmente importante en el caso de nios portadores de la mutacin VHL.
5 a 15 aos. Anualmente:
El pediatra realizar valoracin fsica y neurolgica completa, prestando
especial atencin a la tensin arterial en decbito y en bipedestacin. Debe buscar posibles alteraciones neurolgicas, nistagmo, estrabismo, leucocoria, y alteraciones de la tensin arterial. Examen de retina con oftalmoscopio indirecto por un oftalmlogo familiarizado con VHL, con pupilas dilatadas.
29
Metanefrinas libres en plasma siempre que sea posible. En su defecto,
catecolaminas y metanefrinas en orina de 24 horas.
Ecografa abdominal anual a partir de los 8 aos, o antes si es preciso. Resonancia magntica o gammagrafa con MIBG si hay alteraciones
bioqumicas.
Desde los 8-10 aos debera considerarse la realizacin de estudios con
RMN de encfalo y mdula espinal con contraste (gadolinio), - que pueden requerir sedacin y estn particularmente indicados si hay mnima sospecha de sntomas neurolgicos. Repetir anualmente si se observan tumores en el primer estudio.
Cada 2 - 3 aos: valoracin por otorrinolaringlogo (anualmente si hay prdida auditiva, tinnitus o vrtigo). Si hay alteraciones, RMN con contraste del conducto auditivo interno para descartar ELST. A partir de 16 aos. Anualmente:

Examen fsico y valoracin neurolgica por un mdico familiarizado con la enfermedad. Examen escrotal en varones. Examen de retina con oftalmoscopio indirecto y pupila dilatada por un oftalmlogo familiarizado con la enfermedad. Metanefrinas libres en plasma. En su defecto, catecolaminas y metanefrinas en orina de 24 horas. Si hay alteraciones bioqumicas, RMN abdominal o gammagrafa con MIBG. Ecografa abdominal (riones, pncreas y glndulas suprarrenales), alternando cada 2 aos con RMN. RMN de encfalo y mdula espinal con contraste (gadolinio) con cortes finos. Valoracin por otorrinolaringlogo. Si hay prdida de audicin, tinnitus y/o vrtigo, adems se debe realizar: RMN del conducto auditivo interno para buscar un posible tumor de saco endolinftico.
Cada 2 aos:

Necesitamos que los Pediatras estn atentos a los cambios en la visin, audicin, presin arterial, cambios de humor y posibles alteraciones neurolgicas en los nios afectados, para conseguir diagnosticar los tumores antes de que se produzcan lesiones irreversibles.
30
Y qu si no se sigue?
Las siguientes manifestaciones y discapacidades se observan en personas jvenes (amaurosis unilateral y bilateral incluso en la infancia, debido a hemangioblastomas de retina dejados a su libre evolucin); cncer renal alrededor de los 20-25 aos, con casos documentados de nefrectoma radical a los 25; sordera uni/bilateral a los 30 aos (tambin en nios): tumores neuroendocrinos que han producido metstasis hepticas antes de llegar a los 30 aos de edad, etc.
Figura 8. Manifestaciones y discapacidades asociadas a la enfermedad de von Hippel-Lindau.
Inicialmente, en algunos casos los tumores medulares mltiples ocasionan debilidad y prdida de fuerza en miembros. Los ndulos murales frecuentemente asocian quistes (syrinx), que desaparecen al extirpar el ndulo. El tratamiento quirrgico es el nico tratamiento curativo. En algn caso de siringomielia con mltiples tumores medulares, se ha utilizado la derivacin ventrculo-peritoneal como tratamiento paliativo, pero a medio plazo la evolucin de la enfermedad condiciona el fracaso de esta medida, y el paciente acaba falleciendo como consecuencia del fracaso del SNC.
31
Tratamientos disponibles
Las opciones de tratamiento slo pueden determinarse mediante una cuidadosa valoracin de la situacin global e individualizada del paciente: sus sntomas, los resultados de las pruebas mdicas (analticas y/o radiolgicas), y el estado de salud general. Las siguientes recomendaciones nicamente tratan de ser pautas generales de tratamiento. Angiomas de retina. En la periferia se suele utilizar lser para el tratamiento de las lesiones pequeas y la crioterapia para las ms grandes. Si el angioma est en la papila del nervio ptico, hay que vigilar el ritmo de crecimiento. En esta localizacin hay pocas opciones de tratamiento. La mejor sera un frmaco, pero a la fecha de publicacin de este manual, los frmacos estn en fase experimental. Hemangioblastomas enceflicos y medulares. Los sntomas dependern de la localizacin del tumor y de su tamao, y de la presencia de edema o quiste asociado. Las lesiones sintomticas crecen ms rpidamente que las asintomticas. El quiste a menudo causa ms sntomas que el tumor en s. Una vez resecada la lesin (tumor slido) el quiste se colapsa. Si se deja una porcin del tumor, el quiste se rellena de nuevo de lquido. Los hemangioblastomas pequeos (menos de 3 centmetros) no asociados con un quiste a veces han sido tratados con Radiociruga estereotctica, pero este tratamiento no tiene carcter resolutivo definitivo a largo plazo. Tumores del saco endolinftico. Los pacientes que tienen un tumor o una hemorragia visible en la RMN pero que todava pueden or, precisan ciruga para evitar la progresin. Los pacientes sordos con evidencias radiolgicas de tumor, deben someterse a ciruga si tienen adems sntomas neurolgicos, para prevenir un empeoramiento de sus problemas de equilibrio. Se precisan ms estudios para determinar si los pacientes con sntomas clnicos de tumor de saco endolinftico, pero sin evidencias radiolgicas del mismo o de hemorragia, deben operarse para prevenir la prdida de audicin o para aliviar los sntomas (Lonser et al, N.E.J.M). En aquellos pacientes que han perdido la audicin, cabe la posibilidad de poner un implante coclear o una prtesis osteointegrada (el otorrinolaringlogo ser quien establezca lo ms adecuado a cada caso concreto). Feocromocitomas. Se recomienda la ciruga (tras el bloqueo de la produccin de catecolaminas). Actualmente se prefiere la adrenalectoma parcial por va laparoscpica. Se recomienda descartar su presencia antes de cualquier
32
ciruga y antes del embarazo y el parto, pues en estos casos la presencia de un feocromocitoma supone un riesgo aadido. Actualmente hay bastante controversia sobre si deben intervenirse o no los feocromocitomas aparentemente inactivos. En los NIH (Institutos Nacionales de la Salud) de Estados Unidos suelen monitorizarse los feos pequeos hasta que las catecolaminas en orina duplican el lmite superior del rango normal (incluso con las catecolaminas plasmticas elevadas).
Figura 9. Tratamientos de las diferentes manifestaciones de la enfermedad VHL.
Carcinomas renales. Mediante las pruebas de imagen los tumores renales pueden ser detectados cuando son an muy pequeos. Para que el individuo mantenga la funcionalidad renal el mayor tiempo posible, es aconsejable controlar muy de cerca el crecimiento de estos tumores y operar slo cuando el tamao del tumor o su rpido crecimiento sugieren potencial metastsico (aproximadamente 3 cm.). En este contexto, la nefrectoma parcial es ampliamente utilizada. La ablacin por radiofrecuencia y la crioterapia constituyen buenas alternativas en tumores pequeos. Tumores neuroendocrinos pancreticos. Se precisa un anlisis cuidadoso para diferenciar entre cistoadenomas serosos y tumores neuroendocrinos pancreticos. Los quistes y cistoadenomas generalmente no precisan
33
tratamiento. En los tumores neuroendocrinos pancreticos hay que valorar el riesgo (tabla 4 de la pgina 26). Ensayos clnicos con frmacos. Actualmente hay seis frmacos en el mercado aprobados para el cncer renal avanzado (metasttico), gracias en gran parte a la investigacin realizada en el gen VHL: Bevacizumab (Avastn), Sunitinib (Sutent), Sorafenib (Nexavar), Everolimus (Afinitor), Temsirolimus (Torisel) y Pazopanib (Voltrient). Se han realizado algunos ensayos clnicos de estos frmacos en pacientes VHL. Hasta ahora, los tumores renales y pancreticos muestran respuesta limitada a estas drogas, y los tumores del SNC todava no han mostrado respuesta. El ensayo con Pazopanib para VHL comenzar en este ao 2012. Siguen apareciendo en el mercado nuevos frmacos, dirigidos a diferentes dianas. Segn avancen las investigaciones, se espera que las nuevas generaciones de frmacos sean ms especficas y tengan menos efectos secundarios. Se pueden consultar los ensayos clnicos que se estn realizando, en la URL www.clinicaltrial.gov. Quizs algn da sea posible reemplazar qumicamente a la protena VHL. Algunos mtodos experimentales en el mbito de la terapia gnica y clulas madre pueden permitir la sustitucin o correccin de la informacin gentica. Estas tecnologas estn an en sus inicios. El xito en el uso de estas tecnologas para cualquier enfermedad puede proporcionar una alternativa interesante tambin para VHL.
Gentica y VHL
La enfermedad de von Hippel-Lindau est causada por una alteracin en una de las dos copias del gen oncosupresor VHL, el cual se encuentra en el brazo corto del cromosoma 3, en la posicin 3p25-p26. La mutacin puede ser transmitida genticamente siguiendo un patrn de herencia autosmica dominante, lo que significa que con tener una nica copia del gen alterada la persona desarrollar la enfermedad. La penetrancia es completa (ms del 90% han desarrollado alguna manifestacin a los 65 aos de edad).
Figura 10. Localizacin del gen VHL. Est situado en la regin 3p25-p26, cerca del final del brazo corto del cromosoma 3. Reproduccin de la figura de la pgina web http://ghr.nlm.nih.gov/gene/VHL, Nacional Institutes of Health - U.S. Nacional Library of Medicine.
34
Para que un tumor se forme, ambas copias del gen VHL deben haberse inactivado. En un individuo que no ha heredado el gen alterado, sera necesario que ambas copias sufrieran algn dao que las inactivara y esto permitiera que se formara un tumor, lo cual requerira bastante tiempo. Esto explica porqu cuando estos tumores aparecen en la poblacin general, normalmente son tumores aislados, y la edad media de aparicin es tambin mayor. En el caso de personas que heredan una copia alterada del gen VHL, slo hace falta que se inactive la otra copia para que se desarrolle el tumor.
Figura 11. Pasos para el desarrollo de un tumor. Ilustracin del Dr. S. Richard y del Grupo Francs de Estudio de VHL.
Siguiendo este mismo mecanismo, en los portadores de la mutacin los tumores aparecen con mayor frecuencia, a edades ms tempranas y en ms rganos que en la poblacin general. La persona con VHL tiene una copia alterada del gen en todas sus clulas, y de ah que surjan tumores en diferentes localizaciones. Sin medidas preventivas, la edad media de aparicin de un cncer renal sintomtico en personas con VHL es de 42 aos. Actualmente las alteraciones (mutaciones) del gen VHL son identificables en la mayora de los afectados. La alteracin es siempre la misma en los miembros de una misma familia. Entre una familia y otra, la mutacin del gen VHL puede ser distinta. Ya han sido descritas en la literatura mdica ms de 500 mutaciones (Broud, Worldwide VHL Mutations Database). Se ha encontrado una relacin significativa entre ciertos tipos de mutaciones y la probabilidad de desarrollar feocromocitomas, y tambin entre la ausencia de
35
los genes HSPC300 y VHL y la probabilidad de desarrollar cncer renal (la ausencia del gen HSPC300 en un paciente VHL ejercera un efecto protector frente al cncer renal). Los investigadores estn estudiando otras mutaciones especficas que pudieran ser responsables de las diferentes manifestaciones de VHL.
Figura 12. rboles genealgicos de tres familias espaolas afectadas. Los casos ndice son los sealados con una flecha. La familia B tiene una mutacin de novo.
Como vemos en la familia B, ninguno de los padres tiene el gen alterado. Alrededor del 20% de las familias VHL presenta una mutacin de este tipo, conocida como mutacin de novo. Esta nueva mutacin pudo ocurrir durante la formacin de las clulas sexuales de los progenitores, o bien en etapas precoces de la divisin embrionaria. Dicha alteracin gentica puede ser transmitida a la descendencia, por lo que los hijos necesitarn hacerse los estudios mdicos recomendados para toda persona con VHL. Se han descrito algunos casos de mosaicismo gentico, de forma que el portador presenta la mutacin slo en determinadas lneas celulares, puede trasmitir la mutacin a la descendencia pero no manifiesta la enfermedad (o al menos no con toda su expresividad).
36
Diagnstico gentico
Como hemos comentado anteriormente, en la enfermedad de von HippelLindau es tpica la variabilidad fenotpica dentro de la misma familia (es decir, incluso con el mismo tipo de mutacin). Actualmente en Espaa est disponible el diagnstico gentico a partir de una muestra de sangre del individuo. Una vez se diagnostica clnicamente al paciente, debe solicitarse su estudio gentico por dos razones fundamentales: 1. Tras localizar la mutacin en el afectado, el estudio gentico de los familiares identificar a los portadores de la mutacin y permitir incluirles en el protocolo de seguimiento, de forma que se diagnostiquen precozmente los tumores. Asimismo, servir para descartar a aquellos que no han heredado la mutacin, y que por tanto no precisan ser incluidos en protocolo de seguimiento. 2. Una vez identificado el tipo de mutacin, el resultado servir para avanzar en los estudios de correlacin genotipo-fenotipo. Los portadores de la mutacin del gen VHL y los familiares que todava no tengan el resultado del estudio gentico deben seguir incluidos en protocolo de seguimiento independientemente de su edad, puesto que la primera manifestacin de la enfermedad puede ocurrir en la vejez. Ocasionalmente una persona puede estar afectada tan levemente que la enfermedad parece haber saltado una generacin; sin embargo la enfermedad ha sido diagnosticada en personas de ms de 80 aos con motivo del diagnstico de sus hijos o nietos. Incluso cuando se tiene una sola caracterstica de VHL y aun si no existe una historia familiar de la enfermedad, debe tenerse presente el posible diagnstico de VHL y debe llevarse a cabo una evaluacin completa del resto de rganos que podran estar afectados, pues en algunos estudios - como hemos comentado anteriormente - se ha objetivado que hasta el 20% de los pacientes eran los primeros en tener VHL en su familia (casos de novo). Los mtodos de diagnstico gentico en Espaa estn cubiertos por el Sistema Nacional de Salud. Con la identificacin del gen, adems de proporcionar la posibilidad de detectar tempranamente a los portadores, ha aumentado considerablemente la esperanza de obtener una cura. Mientras se encuentra una terapia curativa y eficaz, son cruciales la deteccin precoz de los tumores y su adecuado tratamiento.
37
Especialistas de referencia en Espaa

Los especialistas que figuran a continuacin tienen una experiencia contrastada en la enfermedad y colaboran con la Alianza Espaola y los afectados desde hace ms de 10 aos. Por su experiencia les consideramos de referencia, lo que no implica necesariamente que sean especialistas de la enfermedad, sino que cada uno, dentro de su campo, conoce bien las manifestaciones que la enfermedad puede ocasionar, y los tratamientos que deben aplicarse. La mayora han sido ya propuestos al Ministerio de Sanidad para su acreditacin a nivel nacional. En 2010 comenz a funcionar en la Fundacin Jimnez Daz la Unidad de atencin integral a la enfermedad VHL, coordinada por el Dr. Jos Mara de Campos y formada por un equipo de mdicos de las diferentes especialidades. Este hospital ha sido reconocido recientemente por la Comunidad de Madrid, en su Gua de Enfermedades Raras, como el centro con ms experiencia en VHL en dicha comunidad, aunque desde la Alianza VHL sabemos que adems es el de mayor experiencia en Espaa. Unidad VHL - Fundacin Jimnez Daz Neurociruga Consulta de Neurooncologa familiar Dr. Jos M de Campos Gutirrez Servicio de Neurociruga - Fundacin Jimnez Daz Avda. Reyes Catlicos, 2. - 28040 Madrid Hospital: 91 550 48 00 - S de Neurociruga: 91 550 48 86 Tfno. de la consulta: 91 550 53 90 - Tfno. de citaciones: 902 11 11 52 E-mail: jmcampos@fjd.es - Web: www.capiosanidad.es Miembros del equipo multidisciplinar: Oftalmologa: Dr. Ignacio Jimnez-Alfaro Morote - ijimenez@fjd.es Otorrinolaringologa: Dr. Carlos Cenjor Espaol Tfnos.: 91 550 49 84 y 660 03 73 79 - carlos.cenjor@gmail.com Urologa: Dra. Carmen Gonzlez Enguita - cgenguita@fjd.es Consejo Gentico: Dra. Carmen Ayuso Garca - cayuso@fjd.es Ciruga gral. y digestivo: Dr. ngel Celdrn Uriarte - aceldran@fjd.es
38
Otros mdicos /centros Oftalmologa Dr. Jos Garca Arumi Servicio de Oftalmologa Hospital Vall dHebrn Paseo Vall dHebrn, 119.129 08035 Barcelona IMO Instituto Microciruga Ocular C/Josep M Llad, 3 08035 Barcelona Tfno.: 93 253 15 00 imo@imo.es - Web: www.imo.es Urologa Dr. Luis Martnez Pieiro Unidad de Urologa Hospital Infanta Sofa Paseo de Europa, 34 San Sebastin de los Reyes 28702 Madrid Tfno.: 91 191 40 00 Anlisis Gentico Dr. Josep Oriola Ambrs Servicio de Bioqumica y Gentica Molecular Hospital Clnico C/ Villarroel, 170 08036 Barcelona Tfno.: 93 227 55 10 Fax: 93 227 54 54 E-mail: joriola@clinic.ub.es Dra. Mercedes Robledo Laboratorio de Cncer Endocrino Hereditario Programa de Gentica del Cncer Humano Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO) C/ Melchor Fernndez Almagro, 3 28029 Madrid Tfno: 91 224 69 48 - Fax: 91 224 69 23 E-mail: mrobledo@cnio.es Web: www.cnio.es Martnez-Pieiro urlogos Plaza del Conde de Valle Suchil 17, 1B 28015 Madrid Tfno.: 91 446 22 81 Dra. Rosa M Jimnez Escribano Servicio de Oftalmologa Hospital Virgen de la Salud Av. Barber, s/n 45004 - Toledo Tfno.: 925 26 92 00
39
Consejo Gentico Dr. Ignacio Blanco Guillermo Unitat de Consell Gentic Hospital Duran y Reynals Institut Catal de Oncologa Av. Gran Va, s/n Km.2,7 -08907 L Hospitalet (Barcelona) Tfno.: 93 260 79 57 Tfno. programacin ( 2 visita): 93 260 77 26 Fax: 93 260 78 21 E-mail: iblanco@iconcologia.net
Datos de inters estadstico

Segn los ltimos datos publicados por el Instituto Nacional de Estadstica (www.ine.es), la poblacin de Espaa a 01/01/2011 era de 47.190.493 habitantes. Dado que la prevalencia aproximada de la enfermedad se ha estimado en 1/36.000, en Espaa hay unos 1.311 afectados. Segn el registro que va realizando la Alianza VHL conforme van contactando nuevos afectados, hasta el momento figuran en el mismo 99 familias con un total de 191 afectados, equivalente al 15% de los afectados estimados para la poblacin actual de Espaa.
Figura 13. Evolucin del registro de familias y afectados de la Alianza (aos 2007 2011).
40
Figura 14. Distribucin de las familias y afectados en nuestro pas, a partir del registro de la Alianza VHL.
Agradecimientos y colaboraciones
A Joyce Graff. Gracias, especialmente por las correcciones y matices de esta gua, basados en la experiencia de toda una vida conociendo la enfermedad y tratando con especialistas y familias afectadas a nivel mundial. Al Dr. Jos Mara de Campos por revisar el texto definitivo, corregir, aadir y volcar en l su experiencia como neurocirujano de referencia en nuestra enfermedad, con la colaboracin de la Dra. Mara Elena Kusak. A los Dres. Ignacio Blanco y Josep Oriola, por la revisin y correccin final del texto, y especialmente por los comentarios sobre el apartado de Gentica y sobre las pruebas de deteccin de feocromocitomas. A los Dres. M Jos Trujillo e Ismael Ejarque, por la revisin e interesantes aportaciones en el apartado sobre DGP. A la VHL Family Alliance por todo el trabajo que realizan, por todo el material que nos suministran y por el apoyo continuo a los afectados y a las asociaciones que formamos parte de la gran familia mundial VHL.
41
Seguimiento del paciente VHL 0 aos Cualquiera Nistagmo, estrabismo, leucocoria, cualquier otra alteracin Cualquiera 1-4 aos 5-15 aos 16 aos
(periodicidad anual si no se indica otra)
Neurolgicos
Atencin Primaria: exploracin fsica completa, con especial atencin a estos signos
Oftalmolgicos
Cualquiera Nistagmo, estrabismo, leucocoria, cualquier otra alteracin
Nistagmo, estrabismo, leucocoria, cualquier otra alteracin
Endocrinolgicos
Cualquiera Nistagmo, estrabismo, leucocoria, cualquier otra alteracin Alteraciones en la tensin arterial
Laboratorio
Tensin arterial en decbito y bipedestacin Metanefrinas libres en plasma. En su defecto, metanefrinas y catecolaminas en orina de 24 h. Ecografa abdominal RMN abdominal cada 2 aos, con y sin contraste (excepto en embarazo). Si alteraciones analticas: RMN abdominal o gammagrafa con MIBG Oftalmoscopia indirecta con pupilas dilatadas
Tensin arterial en decbito y bipedestacin Metanefrinas libres en plasma. En su defecto, metanefrinas y catecolaminas en orina de 24 h. 8 aos: ecografa abdominal. Antes, si hay indicacin Slo si alteraciones analticas: RMN abdominal o gammagrafa con MIBG
Radiologa
Pruebas complementarias y Atencin Especializada Oftalmoscopia indirecta con pupilas dilatadas
Oftalmologa
Oftalmoscopia indirecta con pupilas dilatadas
Otorrino
Pruebas auditivas en recin nacido
Cada 2 aos, con audiometra. Anualmente si hay prdida auditiva, tinnitus o vrtigo. El ORL determinar la frecuencia de RMN (siempre con cortes muy finos) Cada 2 aos RMN con contraste, de SNC (encfalo y mdula espinal), con cortes finos a nivel de fosa posterior y hueso petroso (posible ELST)
Neurologa/ Neurociruga
Cada 2-3 aos, con audiometra. Anualmente si hay prdida auditiva, tinnitus o vrtigo. RMN de conducto auditivo interno (con contraste), con cortes finos en caso de otitis de repeticin (para descartar ELST) Valoracin clnica. Desde los 8-10 aos y cada 2 aos, RMN con contraste de SNC (encfalo y mdula espinal)
42
Bibliografa
Asthagiri, Ashok R, et al. Prospective evaluation of Radiosurgery for hemangioblastomas in von HippelLindau disease. Neuro-Oncology (2010) 12: 80-86. Blansfield JA et al. Clinical, genetic, and radiographic analysis of 108 patients with von Hippel-Lindau disease (VHL) manifested by pancreatic neuroendocrine neoplasms (PNETs). Surgery (2007) 142(6):814. American Academy of Ophthalmology, online brochures: Laser Surgery in Ophthalmology, and Cryotherapy,. http://www.aao.org Chew, Emily, et al, Von Hippel-Lindau disease: clinical considerations and the use of fluoresceinpotentiated argon laser therapy for treatment of retinal angiomas. Seminars in Ophthalmology. 7(3):18291, 1992 Sep. Lonser, Russell R., et al, Surgical Management of Spinal Cord Hemangioblastomas in patients with von Hippel-Lindau disease, J. Neurosurg, 2003; 98(106-116) Butman JA et al, Neurologic manifestations of von Hippel-Lindau disease, JAMA. 2008 Sep 17;300(11):1334-42. PMID 18799446 Choo, Daniel I., et al, Endolymphatic Sac Tumors in von Hippel-Lindau Disease, J. Neurosurg, 2004; 100:480-487. Lonser, Russell R., et al, Tumors of the Endolymphatic Sac in von Hippel-Lindau Disease, N. E. J. Med. 2004; 350:2481-2486. PMID: 15190140 Megerian, CA, Hearing Preservation Surgery for small Endolymphatic Sac Tumors in patients with von Hippel-Lindau syndrome, Otol Neurotol, 2002; 23:378-387. Odrzywolski KJ, Mukhopadhyay S., Papillary cystadenoma of the epididymis, Arch Pathol Lab Med. 2010 Apr;134(4):630-3. PMID 20367315 Aydin H, Young RH, Ronnett BM, Epstein JI, Clear cell papillary cystadenoma of the epididymis and mesosalpinx: immunohistochemical differentiation from metastatic clear cell renal cell carcinoma, Am J Surg Pathol. 2005 Apr;29(4):520-3. PMID 15767808 James, G. P., Hastening the Road to Diagnosis: the Role of the Broad Ligament Cystadenoma in Early Detection of VHL. VHL Family Forum, 1998, www.vhl.org/newsletter/vhl1998/98ccapmo.htm Janovski NA, Bozzetti LP, Serous Papillary Cystadenoma arising in Paramesonephric rest of the mesosalpinx, Obstet Gynecol. 1963 Nov;22:684-7. Zanotelli DB, Bruder E, Wight E, Troeger C., Bilateral papillary cystadenoma of the mesosalpinx: a rare manifestation of von Hippel-Lindau disease, Arch Gynecol Obstet. 2010 Sep;282(3):343-6. Epub 2010 Feb 16. PMID 20157715 El-Sayed, Yasser, Pregnancy and VHL. VHL Family Forum, 2001, www.vhl.org/newsletter/vhl2001/01eapreg.htm Lenders J, Endocrine disoders in pregnancy: Phaeochromocytoma and pregnancy: a deceptive connection, Eur J Endocrinol. 2011 Sep 2. PMID 21890650 Asher, KP et al, Robot-assisted laparoscopic partial adrenalectomy for pheochromocytoma: the National Cancer Institute technique, Eur Urol. 2011 Jul;60(1):118-24. Epub 2011 Apr 9. PMID 21507561 Germain A et al, Surgical management of adrenal tumors, J Visc Surg. 2011 Sep;148(4):e250-61. Epub 2011 Aug 5. PMID 21820984 Kantorovich V, Eisenhofer G, Pacak K, Pheochromocytoma: an endocrine stress mimicking disorder, Ann N Y Acad Sci. 2008 Dec;1148:462-8. PMID 19120142 Pacak K. G. Eisenhofer, and J. Timmers. Pheochromocytoma. In J.L. Jameson and L.S. DeGroot, (eds) Textbook of Endocrinology. 6th edition. Elsevier Science Inc., Philadelphia, 2010. Yousef HB, et al, Laparoscopic vs openadrenalectomy: experience at King Faisal Specialist Hospital and Research Centre, Riyadh, Ann Saudi Med. 2003 Jan-Mar; 23(1-2):36-8. PMID 17146220
43
Duffey, B. G., Choyke, P. L. et al. The Relationship Between Renal Tumor Size and Metastases in Patients with von Hippel-Lindau Disease. J Urol, 172: 63-65, 2004. Goldfarb DA et al, Results of renal transplantation in patients with renal cell carcinoma and von HippelLindau disease, Transplantation. 1997 Dec 27;64(12):1726-9. PMID 9422410 Matin SF et al, Patterns of intervention for renal lesions in von Hippel-Lindau disease, BJU Int. 2008 Sep; 102(8):940-5. Epub 2008 May 15. PMID 18485044 Shuch B, et al, Repeat partial nephrectomy: surgical, functional, and oncological outcomes, Curr Opin Urol. 2011 Sep; 21(5):368-75. doi: 10.1097/MOU.0b013e32834964ea. PMID 21788903 Hammel, Pascal R., et al., Pancreatic Involvement in von Hippel-Lindau disease, Gastroenterology, 2000; 119(4), 1087-1095. Lenders J.W.M., K. Pacak et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: Which test is best? Journal of the American Medical Association, 287: 1427-1434, 2002. Lonser, Russell R., et al., Von Hippel-Lindau Disease, Lancet, 2003; 361(9374):2059-2067.
44
Alianza Espaola de Familias de von Hippel-Lindau C/ Santa Marta, 24. Olas del Rey 45280 Toledo Telfonos: +34 616 05 05 14, +34 607 68 07 59 +34 93 712 39 89 info@alianzavhl.org - www.alianzavhl.org
VHL Family Alliance - Alianza Familiar VHL 2001 Beacon St, Suite 208, Boston, MA 02135-7787 USA Telfono: +1 617-277-5667, Fax: +1-858-712-8712 Toll-free +1 800 767-4VHL (-4845), US, Canad, Mxico info-es@vhl.org www.vhl.org Asociaciones VHL en Europa www.vhl-europa.org Comunidad virtual VHL (Eurordis): http://www.rarediseasecommunities.org/es/community/von-hippel-lindau

Guía VHL Médicos

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Guía VHL Médicos

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Dedicados a mejorar el diagnstico, tratamiento y la calidad de vida de las personas y familias afectadas por la enfermedad de von Hippel-Lindau

La enfermedad de von Hippel-Lindau en 40 pginas

Gua bsica para profesionales de la salud

La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas

Gua bsica para profesionales de la salud

La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas

a) Con historia familiar de hemangioblastomas en el Sistema Nervioso

b) Sin historia familiar:

c) Diagnstico gentico positivo.

Gua bsica para profesionales de la salud

La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas

* Un 20% son feocromocitomas extraadrenales, tambin llamados paragangliomas.

Gua bsica para profesionales de la salud

La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas

Sistema Nervioso Central

Gua bsica para profesionales de la salud

La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas

Gua bsica para profesionales de la salud

La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas

Gua bsica para profesionales de la salud

La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas

Gua bsica para profesionales de la salud

Diagnstico gentico preimplantacional

La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas

Gua bsica para profesionales de la salud

La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas

Gua bsica para profesionales de la salud

Diagnstico. Si se sospecha la existencia de un feocromocitoma, debe

La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas

Sensibilidad (IC 95%)

Especificidad (IC 95%)

Gua bsica para profesionales de la salud

La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas

Gua bsica para profesionales de la salud

La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas

Gua bsica para profesionales de la salud

La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas

estrabismo, leucocoria y alteraciones de la tensin arterial.

El oftalmlogo (retinlogo preferiblemente con experiencia en VHL)

Gua bsica para profesionales de la salud

Metanefrinas libres en plasma siempre que sea posible. En su defecto,

catecolaminas y metanefrinas en orina de 24 horas.

Desde los 8-10 aos debera considerarse la realizacin de estudios con

La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas

Gua bsica para profesionales de la salud

La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas

Gua bsica para profesionales de la salud

La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas

Gua bsica para profesionales de la salud

La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas

Gua bsica para profesionales de la salud

Especialistas de referencia en Espaa

La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas

Gua bsica para profesionales de la salud

Datos de inters estadstico

La enfermedad de von Hippel-Lindauen 40 pginas

Gua bsica para profesionales de la salud

(periodicidad anual si no se indica otra)

Cualquiera Nistagmo, estrabismo, leucocoria, cualquier otra alteracin

Nistagmo, estrabismo, leucocoria, cualquier otra alteracin

Pruebas complementarias y Atencin Especializada Oftalmoscopia indirecta con pupilas dilatadas

Oftalmoscopia indirecta con pupilas dilatadas

Pruebas auditivas en recin nacido