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ACTUALIZACIN

Enfermedades hepticas inducidas por el alcohol

A. Pars y J. Caballera
Unidad de Hepatologa. Institut Clnic de Malaties Digestives. Hospital Clnic. IDIBAPS. Barcelona.

PUNTOS CLAVE Patogenia. No todos los pacientes alcohlicos desarrollan dao heptico. El consumo de riesgo para el desarrollo de dicha lesin es de 60 g/da en los varones y 40 g/da en las mujeres. Algunos autores rebajan esta cantidad a 40 y 20 g/da, respectivamente. Para el desarrollo de enfermedad heptica confluyen el elevado consumo crnico de alcohol y otros factores como el propio metabolismo heptico del alcohol, la existencia de circunstancias coadyuvantes, principalmente la deficiencia de antioxidantes debida a la desnutricin, y el aumento del estrs oxidativo. No existe una correlacin entre las manifestaciones clnicas y el anlisis morfolgico. Diagnstico. El diagnstico de certeza del tipo de lesin heptica inducida por el alcohol slo puede establecerse mediante la biopsia heptica. Las lesiones son la esteatosis, la hepatitis alcohlica y la cirrosis. Tambin puede haber fibrosis heptica, y muy raramente, hepatitis crnica. Tratamiento. La abstinencia es el factor determinante de mejor pronstico y de potencial regresin de la enfermedad alcohlica precirrtica, y del buen curso clnico en los pacientes con cirrosis alcohlica. Para la esteatosis heptica no es necesaria ninguna intervencin adicional. La hepatitis alcohlica grave debe tratarse con un buen aporte nutricional y con la administracin de corticosteroides. Estos tratamientos son ms eficaces en trminos de mortalidad que el placebo, pero todava existe un elevado nmero de pacientes que fallecen a pesar del tratamiento, por lo cual deben evaluarse nuevos procedimientos.

Introduccin
La enfermedad heptica alcohlica comprende varias entidades clnicas que, de menor a mayor gravedad, van desde una esteatosis heptica simple a una cirrosis con hepatitis alcohlica. El espectro clnico de estas entidades es muy diverso, desde formas totalmente asintomticas que se detectan al comprobar alteraciones bioqumicas en un paciente alcohlico crnico, hasta cuadros muy floridos con una notable insuficiencia hepatocelular de una extrema gravedad y con una probabilidad de supervivencia muy reducida. La asociacin entre el consumo crnico de alcohol y la aparicin de enfermedad heptica es conocida desde hace muchos aos. Se lleg a considerar que entre el 50% y el 70% de los casos de cirrosis heptica encontrados en los estudios necrpsicos se producan en alcohlicos crnicos. Por otra parte, hay datos epidemiolgicos que hallan un paralelismo entre la disminucin del consumo alcohlico que se produjo en Estados Unidos durante el perodo de vigencia de la ley seca, o en Francia en el transcurso de la segunda guerra mundial, y descenso de mortalidad por cirrosis heptica. Si se analiza la tasa de mortalidad por cirrosis y el consumo de alcohol per cpita tambin se observa este paralelismo en Espaa1. A pesar de la clara asociacin entre consumo de alcohol y enfermedad heptica, no todos los pacientes alcohlicos crnicos estn afectos de lesin heptica, ni incluso de esteatosis simple. Se ha intentado establecer el consumo de riesgo para el desarrollo de una enfermedad heptica, aunque es difcil, ya que aparte de la cantidad tambin interviene la duracin y quiz el patrn de consumo. Los estudios realizados por Pequignot et al, establecieron que el riesgo de desarrollar una cirrosis comenzaba con un consumo de 80 g/da para los varones y de 40 g/da para las mujeres. Ms recientemente se considera como consumo de riesgo para el desarrollo de lesin heptica 60 g/da en los varones y 40 g/da
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en las mujeres, aunque algunos autores rebajan esta cantidad a 40 y 20 g/da, respectivamente (fig. 1)2. Un estudio reciente efectuado en varones aparentemente sanos ha demostrado una clara relacin entre el consumo de alcohol y la esteatosis heptica de manera que la prevalencia de signos
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (VII)

Riesgo relativo 6 5 4 3 2 1 0 Abstemio < 30 31-60 61-90 91-120 > 120 Alcohol g/da Fig. 1. Riesgo relativo para presentar enfermedad heptica segn el consumo de alcohol. Adaptada de Bellentani S, et al2.

ecogrficos de esteatosis aumentaba de forma significativa a partir de una ingesta superior a 40 g/da y sobre todo a partir de los 60 g/da3.

Patogenia de las enfermedades hepticas inducidas por el alcohol

Para que se desarrolle una lesin heptica en los alcohlicos crnicos, adems del elevado consumo crnico de alcohol deben confluir otros factores, entre los cuales tiene especial importancia el propio metabolismo heptico del alcohol, y la existencia de circunstancias coadyuvantes, principalmente la deficiencia de antioxidantes debida a la desnutricin, y el aumento del estrs oxidativo4. La mayor parte del alcohol absorbido es metabolizado en el hgado, donde sufre dos procesos oxidativos. El primero consiste en la produccin de acetaldehdo. Tiene lugar principalmente en el citoplasma del hepatocito y est catalizado por la enzima alcoholdeshidrogenasa que utiliza como coenzima la nicotinamida adenina dinucletido (NAD), que acta aceptando hidrogeniones y se convierte en nicotinamida adenina dinuletido reducida (NADH). En una menor proporcin el alcohol se oxida en los microsomas a travs de una va metablica denominada sistema oxidativo microsomal para la oxidacin del etanol y particularmente del citocromo P450 2E1. La importancia de este sistema procede de su capacidad de adaptacin ante un consumo elevado de alcohol, ya que es capaz de metabolizar una proporcin significativa del mismo. Las catalasas localizadas en los peroxisomas constituyen una tercera va metablica cuya importancia es escasa o nula. El segundo paso oxidativo consiste en la formacin de acetato a partir del acetaldehdo, accin catalizada por una acetaldehdo deshidrogenasa con el concurso tambin de NAD que se reduce a NADH. En algunas situaciones el acetaldehdo puede metabolizarse por vas alternativas en las que intervienen la aldehido oxidasa y la xantina oxidasa.
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Gran parte de los efectos txicos del alcohol se deben a la desproporcin NADH/NAD y a la accin txica del acetaldehdo. El desequilibrio redox produce alteraciones del metabolismo de los lpidos, hidratos de carbono y protenas, inhibiendo la oxidacin de los cidos grasos lo que origina una acumulacin progresiva de los mismos, y ocasiona la esteatosis. El acetaldehdo es capaz de unirse a diversas protenas generando neoantgenos, que pueden dar lugar a reacciones inmunolgicas. En este sentido, se ha detectado la presencia de anticuerpos frente a estos neoantgenos en el suero de pacientes con una hepatopata alcohlica. Sin embargo, el papel de estos neoantgenos en la patogenia de la hepatopata alcohlica no est bien aclarado. Uno de los principales mecanismos involucrados en el desarrollo y en la progresin de la hepatopata alcohlica es el estrs oxidativo originado por una produccin excesiva de radicales libres5. Los factores que contribuyen a la formacin de radicales libres son varios, destacando la activacin del citocromo P450 2E1 que es el responsable de la oxidacin microsomal, la movilizacin del hierro como consecuencia del exceso de NADH, una mayor produccin de superxido por parte de los neutrfilos y de las clulas de Kupffer, y un aumento de los cidos grasos poliinsaturados. El estrs oxidativo ocasiona una deplecin de los sistemas antioxidantes del hepatocito como la vitamina A, la vitamina E y, especialmente, el glutatin y, como consecuencia, peroxidacin lipdica. El aumento del estrs oxidativo estimula la liberacin en las clulas de Kupffer y en los hepatocitos de una serie de citocinas (interleucina 6, interleucina 8, factor de necrosis tumoral [TNF] y factor transformante de crecimiento ) con actividad proinflamatoria y fibrognica, que favorecen el dao heptico6. El aumento de la permeabilidad intestinal y la mayor concentracin de endotoxina en la sangre portal tambin influye en la activacin de las clulas de Kupffer. Adems se ha descrito la activacin de las clulas estrelladas o clulas de Ito que se transforman en miofibroblastos capaces de sintetizar colgeno. Aunque no se conoce el mecanismo exacto de la activacin de las clulas estrelladas, parece que intervienen el acetaldehdo, los complejos acetaldehdoprotena y, especialmente, algunas citocinas. Una vez activadas, las clulas estrelladas proliferan por un mecanismo en el que tambin estn involucrados el factor transformante de crecimiento y el factor del crecimiento derivado de las plaquetas. El colgeno sintetizado en exceso empieza a depositarse alrededor de las venas centrales, posteriormente ocasiona tractos fibrosos y, si el dao heptico va progresando, acaba formando los ndulos de regeneracin7. Recientemente se ha observado un aumento significativo de la apoptosis en la hepatitis alcohlica que podra estar relacionado con la patogenia de la enfermedad. En este sentido, la apoptosis favorecera la respuesta inflamatoria, la necrosis y la fibrosis8. Entre los mecanismos responsables de la apoptosis en la hepatopata alcohlica estaran el aumento de TNF y el estrs oxidativo. En distintos estudios epidemiolgicos se ha observado que slo una proporcin relativamente pequea de alcohlicos tiene lesiones hepticas intensas, a pesar de una duracin y una magnitud de la ingesta alcohlica similar a la de los al26

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ENFERMEDADES HEPTICAS INDUCIDAS POR EL ALCOHOL

cohlicos sin lesiones. Se deduce, por lo tanto, que deben existir otros factores, adems del consumo crnico de alcohol, que influyen en el desarrollo de lesiones hepticas. Entre los diversos factores genticos investigados, nicamente se ha podido demostrar una mayor susceptibilidad de las mujeres a los efectos hepatotxicos del alcohol, mientras que an no existen datos convincentes, al menos en la poblacin occidental, sobre la posible influencia del polimorfismo de las distintas enzimas que intervienen en el metabolismo del alcohol9. Despus de haber sido cuestionado durante aos, cada vez se da ms importancia al papel de las deficiencias nutricionales en el desarrollo de las lesiones hepticas en los alcohlicos. Tambin existe una clara asociacin entre la prevalencia de anticuerpos frente al virus de la hepatitis C y la presencia y gravedad de una hepatopata alcohlica10.

Fig. 2. Microfotografa de una esteatosis heptica alcohlica. La mayora de los hepatocitos contienen vacuolas de grasa.

Lesiones hepticas alcohlicas

En los alcohlicos crnicos se puede observar un amplio espectro de alteraciones morfolgicas, que pueden ser nicas, aunque con frecuencia hay ms de una lesin en una misma muestra de biopsia. El diagnstico de certeza del tipo de lesin heptica inducida por el alcohol slo puede establecerse mediante la biopsia heptica debido a que no existe una correlacin entre las manifestaciones clnicas y el anlisis morfolgico. Estas lesiones son la esteatosis, la hepatitis alcohlica y la cirrosis11. Otros patrones histolgicos relacionados con el alcohol son la fibrosis heptica y, muy raramente, la hepatitis crnica. La biopsia heptica en los alcohlicos tambin es til para descartar una hepatopata de otra etiologa, lo que puede suceder en un porcentaje elevado de pacientes alcohlicos con alteracin de las pruebas de funcin heptica y tambin puede ser de ayuda para establecer el pronstico.

vacin de la gammaglutamil transpeptidasa (GGT) y un pequeo aumento de transaminasas. La ecografa abdominal muestra un hgado aumentado de tamao con una estructura muy brillante. Algunos casos raros de esteatosis masiva pueden presentarse con manifestaciones de insuficiencia heptica grave, con descenso del tiempo de protrombina y encefalopata heptica. Es habitual que estos pacientes tengan, adems, una colestasis intensa. Cuando la esteatosis se asocia a fibrosis, las manifestaciones clnicas pueden ser algo ms acusadas, predominando trastornos generales inespecficos y una hepatomegalia, aunque el diagnstico de certeza slo puede efectuarse mediante la biopsia heptica12. La esteatosis microvesicular es una forma menos frecuente y ms grave de lesin heptica alcohlica. Se caracteriza por la presencia de mltiples vacuolas grasas de pequeo tamao en el citoplasma que no suelen desplazar al ncleo. Esta lesin se distribuye preferentemente en los hepatocitos situados alrededor de la vena central. La hepatomegalia es constante y la ictericia frecuente. Tambin es prcticamente constante el aumento de las concentraciones sricas de colesterol y de triglicridos. En la mitad de los casos existe una hiperbilirrubinemia conjugada y un descenso del tiempo de protrombina. La prevalencia de esta lesin es baja y probablemente refleja un mayor dao celular. Muchas veces se asocia a una hepatitis alcohlica o a una colestasis ms o menos intensa13.

Esteatosis
El depsito de grasa en el citoplasma de los hepatocitos es la lesin ms frecuente y se observa, en mayor o menor grado, en la mayora de los alcohlicos como lesin nica o acompaando a otras alteraciones ms graves. La esteatosis es la consecuencia de los cambios del metabolismo de los lpidos ocasionados por el alcohol y se caracteriza por el depsito de vacuolas de grasa de distinto tamao en los hepatocitos (fig. 2). Estas vacuolas se van uniendo hasta formar una gran vacuola sin membrana que ocupa todo el citoplasma y desplaza al ncleo hacia la periferia de la clula. En ocasiones se asocia a dao celular y se produce una respuesta inflamatoria con participacin de linfocitos y macrfagos, constituyendo los lipogranulomas. La esteatosis se localiza preferentemente en las reas centrolobulillares, aunque puede extenderse a todo el lobulillo. La esteatosis heptica aislada suele ser asintomtica y manifestarse slo por una hepatomegalia blanda e indolora que disminuye a los pocos das de abstinencia. Las pruebas biolgicas son inespecficas, siendo lo ms constante una ele27

Hepatitis alcohlica
El trmino hepatitis alcohlica, utilizado inicialmente para describir un sndrome clnico-patolgico, define unas alteraciones morfolgicas que se asocian a manifestaciones clnicas muy variables. La hepatitis alcohlica se caracteriza por la presencia de reas de necrosis celular con un infiltrado inflamatorio constituido por leucocitos neutrfilos polimorfonucleares, de localizacin preferentemente centrolobulillar (fig. 3). En estas reas de necrosis los hepatocitos son grandes con un citoplasma claro y aspecto abalonado. En su interior se observan cmulos de un material homogneo, intensamente acidfilo, de limites irregulares y de localizacin perinuclear, que reciben el nombre de hialina alcohlica o cuerpos de Mallory, y que estn constituidos por una agregacin de fibrillas de naturaleza proteica. Tambin pueden observarse megamitocondrias, fibrosis pericelular y un engrosamiento fibroso alrededor de las venas hepticas, proceso denominado fleboesclerosis11. Tambin existe un grado
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Fig. 3. Microfotografa de una hepatitis alcohlica. Se observa necrosis celular, balonamiento hepatocitario, hialina de Mallory e infiltrado por polimorfonucleares.

Fig. 4. Pseudotumor heptico en una paciente con una hepatitis alcohlica grave.

ms o menos intenso de esteatosis y, en ocasiones, la hepatitis alcohlica asienta sobre una cirrosis ya constituida. Otras veces puede observarse alrededor de los conductillos biliares de los espacios porta un infiltrado inflamatorio constituido por neutrfilos que se asocia a una intensa colestasis. Estos hallazgos obligan a descartar una colestasis de origen extraheptico. El espectro clnico de la hepatitis alcohlica es muy amplio y va desde formas asintomticas hasta formas fulminantes con signos de insuficiencia heptica14. A veces la hepatitis alcohlica es totalmente silente y se diagnostica en pacientes que acuden para el tratamiento de la dependencia alcohlica o que consultan por problemas extrahepticos y a los que se practica una biopsia heptica al detectarse alguna alteracin biolgica. La forma ms comn de hepatitis alcohlica es la que aparece en alcohlicos crnicos que en el curso de un perodo de intensificacin de su ingesta habitual presentan astenia, anorexia, nuseas y vmitos. A los pocos das aparece dolor abdominal de predominio en hipocondrio derecho y epigastrio, ictericia y fiebre. La palpacin abdominal permite comprobar una hepatomegalia. El resto de la exploracin muestra, a menudo, estigmas de alcoholismo e incluso estigmas de hbito cirrtico. Los exmenes biolgicos muestran unas transaminasas moderadamente elevadas que rara vez sobrepasan las 300 U/l, siendo la aspartato aminotransferasa (AST) superior a la alanino aminotransferasa (ALT), con un cociente AST/ALT superior a uno. La GGT suele estar muy elevada. Es frecuente la presencia de signos de colestasis, con hiperbilirrubinemia conjugada y elevacin de la fosfatasa alcalina. La anemia macroctica es secundaria al alcoholismo y a carencias nutritivas. Tambin se observa con frecuencia trombocitopenia y leucocitosis con desviacin a la izquierda, en cuyo caso hay que descartar una infeccin concomitante. Las manifestaciones clnicas de la hepatitis alcohlica sugieren, a veces, un abdomen agudo como una colecistitis, una colangitis o un absceso heptico. En otras ocasiones la hepatitis alcohlica se manifiesta como una colestasis muy intensa, de instauracin brusca, simulando una etiologa obstructiva lo que puede dificultar el diagnstico. Otras veces predominan las manifestaciones propias de una hepatopata crnica, particularmente las que son consecuencia de una hipertensin portal como ascitis, hemorragia digestiva por varices esofgicas y encefalopata. En estos casos, es frecuente hallar un aumento de colgeno en las reas centrolobulillares, lo que explica en parte la hipertensin portal. En otros casos, la hepatomegalia puede tener una superficie abollona446
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da sobre la que se ausculta un soplo debido a la presencia de fstulas arteriovenosas y de un aumento del flujo arterial, y obliga a efectuar el diagnstico diferencial con un hepatocarcinoma (fig. 4). La hepatitis alcohlica tambin puede asociarse a una esteatosis masiva, hemlisis e hiperlipidemia transitoria, que consituye el sndrome de Zieve15. El aumento de los lpidos circulantes se produce sobre todo a expensas de los triglicridos, lo que explica que el plasma adquiera un aspecto lacescente.

Cirrosis
La cirrosis alcohlica, conocida como cirrosis micronodular, se caracteriza por la presencia de ndulos de regeneracin rodeados de tejido fibroso que reemplazan a la estructura lobulillar normal. En los estadios iniciales los ndulos son uniformes, pequeos, de unos 3 mm de dimetro, aunque en los estadios finales el tamao de los ndulos aumenta semejando una cirrosis macronodular como las de etiologa vrica. La cirrosis puede asociarse a lesiones de hepatitis alcohlica que suelen ser ms intensas en la periferia de los ndulos de regeneracin. La cirrosis heptica alcohlica presenta las mismas manifestaciones clnicas que la cirrosis de otra etiologa, junto a alteraciones ligadas al alcoholismo. En este sentido son ms evidentes los signos de desnutricin e hipovitaminosis, la hipertrofia parotdea y la retraccin palmar de Dupuytren. Tambin son frecuentes manifestaciones extrahepticas de alcoholismo crnico, como una polineuropata, trastornos de conducta o cuadros delirantes indicativos de un sndrome de abstinencia. Analticamente existe una hipertransaminasemia, generalmente con un cociente AST/ALT superior a 1 y aumento de la GGT, aunque los datos ms sugestivos de cirrosis son el aumento de la gammaglobulina, el descenso de la tasa de protrombina y una plaquetopenia como reflejo del hiperesplenismo. La cirrosis puede permanecer asintomtica, especialmente en los pacientes que dejan de beber. Cuando la enfermedad, progresa aparecen los signos propios de hipertensin portal, como ascitis, circulacin colateral y varices esofgicas con la posibilidad de hemorragia digestiva. Cuando el grado de disfuncin hepatocelular es muy marcado son frecuentes los episodios de encefalopata heptica. Ante un deterioro rpido del paciente debe sospecharse el desarrollo de un hepatocarcinoma, que aparece entre el 5% y el 15% de los pacientes con una cirrosis alcohlica.
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Otras lesiones en la hepatopata alcohlica

% Mortalidad 100

Fibrosis En los alcohlicos crnicos se puede detectar, acompaando a otras lesiones, un aumento en el nmero de clulas perisinusoidales y perivenulares relacionadas con la sntesis de colgeno como las clulas estrelladas y los miofibroblastos. Ello se asocia con un depsito de colgeno alrededor de las venas centrales y alrededor de los hepatocitos centrolobulillares16. En las tinciones habituales para colgeno lo ms destacado es el engrosamiento del tenue anillo fibroso que rodea a las venas hepticas terminales o centrolobulillares. Por ello, estas alteraciones se incluyen bajo el nombre de fibrosis perivenular y se considera que es una lesin de gran valor pronstico que precede en un plazo de pocos aos a la fibrosis septal y a la cirrosis en los alcohlicos que no dejan de beber. Hepatitis crnica alcohlica Los alcohlicos presentan en ocasiones lesiones hepticas semejantes a una hepatitis crnica de etiologa vrica caracterizadas por un infiltrado inflamatorio, constituido por clulas mononucleadas, localizado en los espacios porta o en las reas periportales. Esta lesin no ha sido reproducida experimentalmente por la administracin de alcohol y su frecuencia es baja, aunque vara segn las reas geogrficas. El hecho de que los cambios inflamatorios desaparezcan con la abstinencia apoya la etiologa alcohlica de las lesiones, aunque para su diagnstico es necesario excluir otras causas de hepatitis crnica como los virus de la hepatitis y frmacos. La nica diferencia histolgica que se ha hallado en la hepatitis crnica de los alcohlicos y los no alcohlicos, es que los primeros tienen una mayor prevalencia de fibrosis portal y de esteatosis. Siderosis En la hepatopata alcohlica se puede observar un depsito de hierro en los hepatocitos y en las clulas de Kupffer. Ello puede deberse al elevado contenido de hierro de algunas bebidas alcohlicas o a que el alcohol puede aumentar la absorcin de hierro en el intestino delgado. La hemosiderosis suele ser moderada y cuando es intensa hay que descartar una hemocromatosis en un paciente alcohlico. Un depsito importante de hierro en el hgado tambin puede observarse en los pacientes con una porfiria cutnea tarda, proceso que es exacerbado por el alcohol.

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Encefalopata Insuficiencia renal

Presente

Ausente

Ascitis

Infeccin

Bilirrubina > 12 mg/dl

Quick < 50 %

Fig. 5. Variables pronsticas en la hepatitis alcohlica. Adaptada de Pars A, et al14.

Pronstico
La esteatosis heptica simple tiene un buen pronstico, aunque la evolucin puede ser menos favorable en aquellos pacientes que siguen bebiendo y, adems, tienen otras lesiones como la fibrosis perivenular o la periportal. En algunos de estos casos se ha constatado, al repetir la biopsia, la progresin a la cirrosis. Recientemente se ha descrito que los pacientes con una esteatosis sin fibrosis seguidos durante un perodo prolongado de tiempo tambin pueden evolucionar
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a una cirrosis17. En estos casos se ha visto que la persistencia de la ingesta de alcohol, el sexo femenino, la intensidad de las lesiones en la biopsia inicial y el patrn mixto macro-microvesicular son los factores de mal pronstico18. La mortalidad inmediata de la hepatitis alcohlica oscila entre el 10% y el 25% de los casos, dependiendo de la gravedad de los pacientes. Los signos de mal pronstico que comportan una elevada mortalidad durante el primer mes despus del diagnstico son una hiperbilirrubinemia superior a 12 mg/dl, una tasa de protrombina inferior al 50%, la encefalopata heptica y la insuficiencia renal14 (fig. 5). Hace aos, Maddrey et al establecieron una funcin discriminante para definir la gravedad de la hepatitis alcohlica, que incluye los niveles de bilirrubina total y el tiempo de protrombina19. Esta funcin discriminante modificada establece como hepatitis alcohlica muy grave a los pacientes que alcanzan un valor superior a 32 (tabla 1). La hepatitis alcohlica es una lesin precirrtica, habindose demostrado que la persistencia de la ingesta de alcohol, la extensin de la lesin heptica y el sexo femenino son los factores que contribuyen al desarrollo de una cirrosis20. La cirrosis heptica compensada en los pacientes que dejan de beber tiene una supervivencia acumulada media relativamente prolongada que puede llegar a ser superior a 10 aos. En muchos de estos casos las pruebas de funcin heptica se normalizan y la nica alteracin que persiste es una moderada trombocitopenia. En estos pacientes es conveniente efectuar de manera peridica fibrogastroscopia y ecografa para descartar la formacin de varices esofgicas y un carcinoma hepatocelular. Los signos de mal pronstico son el aumento de la ictericia en ausencia de una hepatitis alcohlica o de una obstruccin extraheptica, la presencia de ascitis refractaria al tratamiento diurtico, la encefalopata, la hemorragia digestiva por rotura de varices esofagogstricas y la insuficiencia renal funcional progresiva. En los pacientes

TABLA 1

Funcin discriminante de Maddrey de gravedad de la hepatitis alcohlica

4,6 (tiempo de protrombina tiempo control [segundos]) + bilirrubina srica (mg/dl)

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que permanecan estables y presentan un rpido deterioro del estado general debe considerarse la posibilidad de que hayan desarrollado un hepatocarcinoma.

Supervivencia 1,0

0,9

Tratamiento
El tratamiento de la hepatopata alcohlica debe plantearse de una manera integral, teniendo en cuenta toda la problemtica del paciente alcohlico. Por este motivo lo ideal es disponer de un equipo multidisciplinario que incluya psiquiatras para el tratamiento de la dependencia alcohlica, psiclogos y/o trabajadores sociales que intenten resolver la problemtica sociofamiliar del paciente y hepatlogos para tratar la enfermedad heptica y otra posible patologa orgnica asociada. Tambin es importante incluir al mdico de Atencin Primaria que es el que tiene un contacto ms cercano con el paciente y puede detectar ms rapidamente las recadas y los abandonos del tratamiento propuesto. El disponer de este equipo multidisciplinario tambin es importante a la hora de evaluar a un paciente con una cirrosis avanzada para un trasplante heptico. En la hepatopata alcohlica deben considerarse varias posibilidades de tratamiento: la abstinencia de alcohol, medidas generales, tratamiento farmacolgico y, finalmente, el trasplante heptico 21.

abstinentes 0,8 P = 0,003

0,7

0,6 No abstinentes 0,5

0,4 0 300 600 900 Das 1.200 1.500 1.800 2.100

Fig. 6. Influencia de la abstinencia sobre la supervivencia en la enfermedad heptica alcohlica avanzada (hepatitis alcohlica y cirrosis). Adaptada de Pars A20.

Abstinencia
La abstinencia de alcohol es la primera y posiblemente la medida teraputica ms eficaz en la hepatopata alcohlica, independientemente de la fase en que se encuentre la enfermedad. En la esteatosis heptica la abstinencia de alcohol suele ser suficiente para conseguir la desaparicin de las lesiones en unas semanas. En la hepatitis alcohlica, la persistencia de la ingestin de alcohol desempea un papel fundamental en la evolucin de la enfermedad, aunque algunas mujeres desarrollan cirrosis a pesar de la abstinencia. En la cirrosis alcohlica, aunque el efecto de la abstinencia es controvertido, existen estudios que demuestran que aumenta la supervivencia y retrasa la aparicin de complicaciones (fig. 6). De hecho, como ya se ha indicado, muchos pacientes permanecen asintomticos, compensados y con unas pruebas de funcin heptica normales durante aos. El efecto beneficioso de la abstinencia en la cirrosis alcohlica es ms evidente al excluir los casos asociados a una infeccin por el virus de la hepatitis C en los que el virus posiblemente es el verdadero responsable de la enfermedad.

cin de los trastornos hidroelectrolticos y un aporte calrico suficiente son capaces de mejorar notablemente el estado general del enfermo. Tambin es conveniente administrar preparados vitamnicos del complejo B y vitamina K. Es importante el tratamiento adecuado y precoz de las infecciones y otras complicaciones como la ascitis, la encefalopata y la hemorragia digestiva. Finalmente se debe prevenir y tratar el sndrome de abstinencia.

Tratamiento farmacolgico
La mayora de los esfuerzos teraputicos se han dirigido a los pacientes con una hepatitis alcohlica. Se han ensayado diversos agentes, muchos de los cuales ya han sido abandonados por ineficaces y otros todava estn en fase de evaluacin. Sin embargo, la mayora de los esfuerzos se han dirigido a tratar a los pacientes con una hepatitis alcohlica grave, que es la que tiene una supervivencia muy limitada a corto plazo. Generalmente estos pacientes se definen a partir de la funcin discriminante propuesta por Maddrey et al.19 Corticosteroides Los corticosteroides han sido el tratamiento ms utilizado basndose en su accin antiinflamatoria, su efecto sobre el estado nutricional, su accin antifibrognica y su capacidad para influir sobre los mecanismos inmunolgicos que desempean un papel en la patogenia de la enfermedad. En total, se han efectuado 13 estudios controlados para valorar la eficacia de los corticosteroides en la hepatitis alcohlica. Los resultados de algunos de estos estudios son difciles de valorar, tal como se refleja en los metaanlisis, por el escaso nmero y la heterogeneidad de los pacientes incluidos22,23 (tabla 2). En los dos estudios ms recientes en los que slo se incluyeron pacientes con una hepatitis alcohlica grave, se observ una mejora significativa de la supervivencia durante la hospitalizacin en comparacin al grupo placebo24,25.
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Medidas generales
En el tratamiento de la enfermedad heptica alcohlica, en especial en las formas graves que requieren hospitalizacin, es fundamental aplicar de manera precoz una serie de medidas generales que, por s solas, permiten reducir la mortalidad inmediata de estos pacientes. Con frecuencia los pacientes afectos de hepatitis alcohlica ingresan con signos de deshidratacin y desnutricin. La rehidratacin, la correc448
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ENFERMEDADES HEPTICAS INDUCIDAS POR EL ALCOHOL

terfiere con la absorcin, metabolismo y almacenamiento de distintos nutrientes. Asimismo, aproCorticosteroides Control Referencia, ao Tratamiento Probabilidad ximadamente la mitad de los paPacientes Fallecidos (%) Pacientes Fallecidos (%) cientes con una hepatitis alcohlica Helman, 1971 PL 40 mg 28 d 20 1 (5) 17 6 (35) < 0,03 son incapaces de efectuar durante Porter, 1971 MP 10 d 11 6 (55) 9 7 (78) NS los primeros das de hospitalizaCampra, 1973 P 0,5 mg/kg 21d, 0,25 mg/kg 21 d 20 7 (35) 25 9 (36) NS cin una ingestin suficiente para Blitzer, 1977 PL 40 mg 14 d 12 6 (50) 16 5 (31) NS mantener los requerimientos enerLesesne, 1978 PL 40 mg 28 d 7 2 (29) 7 7 (100) < 0,01 gticos basales. Maddrey, 1978 PL 40 mg 28-32 d 24 3 (12) 31 6 (19) NS En la hepatitis alcohlica se Depew, 1980 PL 40 mg 28 d 15 8 (53) 13 7 (54) NS han efectuado varios estudios valoTheodosi, 1982 MP 1g 3 d 27 17 (63) 28 16 (57) NS Mendenhall, 1984 PL 60 mg 4 d 90 22 (24) 88 25 (28) NS rando la administracin de supleBories, 1987 PL 40 mg 30 d 24 1 (4) 21 2 (10) NS mentos por va oral o enteral y Carithers, 1989 MP 32 mg 28 d 35 2 (6) 31 11 (35) < 0,006 otros estudios controlados valoranRamond, 1992 PL 40 mg 28 d 32 4 (13) 29 16 (55) 0,001 do la administracin de aminociPL: prednisolona; P: prednisona; MP: metilprednisolona; NS: no significativo. dos por va parenteral (tabla 3). Aunque las pautas difieren de un estudio a otro, en general la nutricin enteral consiste en la administracin de 2.000 kcal/da durante 30 das y la nutriAsimismo, tambin se ha comunicado una mayor supervicin parenteral de 2l de una solucin de dextrosa al 10% vencia al ao en los pacientes de uno de estos estudios que conteniendo de 26 a 35 g/l de aminocidos durante un mes, recibieron corticosteroides durante la hospitalizacin. En la adems de la dieta hospitalaria. En la mayora de los ensayos actualidad, si no existen contraindicaciones, los corticostela administracin de suplementos nutricionales consigue un roides son el tratamiento recomendado en la hepatitis alcobalance nitrogenado positivo y una mejora ms rpida de los hlica grave26. La pauta de tratamiento es prednisona, predparmetros nutricionales y de las pruebas de funcin heptinisolona o metilprednisolona a la dosis equivalente a 40 mg ca. Sin embargo, a excepcin de uno de los estudios iniciales, de prednisona administrados por va oral en una dosis nica no se han demostrado cambios en la mortalidad tanto inmepor la maana durante 4 semanas, seguido de una pauta desdiata como a largo plazo. La administracin de suplementos cendente durante otras dos semanas (20 y 10 mg/da, respecde alto contenido energtico y ricos en protenas es bien totivamente). Si el estado del paciente no permite la adminislerada y no se acompaa de una mayor frecuencia de ascitis tracin de medicacin por va oral, debe iniciarse por va o de encefalopata heptica. Por tanto, es importante que los intravenosa. pacientes con una hepatitis alcohlica consuman al menos 30 kcal/kg y de 1 a 1,5 g/kg de protenas al da, y en caso conAnabolizantes trario, hay que dar suplementos nutricionales por va oral. La utilizacin de los esteroides anabolizantes se basa en su En los pacientes con cirrosis la administracin de suplemencapacidad para estimular la sntesis de albmina y la regetos nutricionales tambin parece tener efectos beneficiosos a neracin heptica. En los estudios controlados publicados corto y a largo plazo28. no se ha demostrado un efecto beneficioso sobre la mortalidad inmediata, aunque un estudio ha comunicado que este En un estudio multicntrico espaol se compararon los tratamiento produce una disminucin de la mortalidad a efectos de los corticoides (prednisolona 40 mg/da) y de la medio plazo de los pacientes con formas moderadas de henutricin enteral (2.000 kcal/da con 72 g/da de protenas) patitis alcohlica, sin ningn efecto sobre las formas ms durante un mes en la hepatitis alcohlica grave. Al finalizar graves. En otro estudio se ha comunicado un efecto beneel tratamiento, la mortalidad fue similar en ambos grupos ficioso a medio plazo de la oxandrolona en aquellos paciende tratamiento, al igual que la incidencia de complicaciones tes con una hepatitis alcohlica y un grado moderado de (fig. 7). Sin embargo, en el grupo tratado con nutricin enmalnutricin27. teral la mayora de los pacientes fallecieron durante la priTratamiento con corticosteroides en la hepatitis alcohlica. Mortalidad en los principales estudios

TABLA 2

Suplementos de aminocidos La administracin de suplementos de aminocidos es la segunda opcin teraputica ms utilizada en la hepatitis alcohlica28. Este tratamiento se basa en que prcticamente todos los pacientes con hepatitis alcohlica presentan signos ms o menos evidentes de malnutricin. Esta ltima puede ser debida en estos pacientes a una dieta inadecuada o a que el alcohol in31

TABLA 3

Efecto de la nutricin parenteral en la hepatitis alcohlica sobre la supervivencia

Referencia, ao Nasrallah, 1980 Diehl, 1985 Achord, 1987 Simon, 1988 Mezey, 1991 Tratamiento AA 70-85 g/d 25 d AA 51,6 g/d + D 30 d AA 43 g + D 21 d AA 70 g/d + D/I 28 d AA 51,6 g/d + D 30 d 17 5 14 16 9 28 Nutricin Control Probabilidad < 0,02 NS NS NS NS NS

Pacientes Fallecidos (%) Pacientes Fallecidos (%) 0(0) 0 (0) 1 (7) 4 (25) 0 (0) 6 (21) 18 10 14 18 12 26 4 (22) 0 (0) 3 (21) 3 (17) 0 (0) 5 (19)

Bonkowsky, 1991 AA 70 g/d + D 21 d

AA: aminocidos; D: dextrosa; I: intralipid; NS: no significativo.

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (VII)

100 80 60 % 50 40 20 0 0 60 120 180 Das 240 300 360 p = 0,26 (intencin de tratar) p = 0,45 (por protocolo) NET (intentencin de tratar) Corticoides NET (por protocolo)

Fig. 7. Probabilidad de supervivencia de los pacientes tratados con corticosteroides o nutricin enteral total (NET). Adaptada de Cabr E, et al29.

mera semana, mientras que en los pacientes tratados con corticoides los fallecimientos se produjeron alrededor de la tercera semana de tratamiento. La mortalidad durante el seguimiento fue ms alta en los pacientes tratados con corticosteroides, la mayora de los cuales fallecieron en las primeras 6 semanas a causa de infecciones29. Los resultados de este estudio indican que ambos tratamientos tienen efectos similares durante la hospitalizacin, que posiblemente podran tener un efecto sinrgico y sugieren que, quiz, debera intentarse reducir el tiempo de administracin de corticosteroides para evitar las infecciones a medio plazo. Otros frmacos Otros tratamientos ensayados que no han demostrado un efecto beneficioso claro son el propiltiouracilo por su efecto sobre el estado hipermetablico del hgado, la insulina y el glucagn por sus propiedades hepatotrficas, la d-penicilamina por su efecto antifibrognico y algunos frmacos con propiedades antioxidantes como el cianidanol y el cido tictico. Recientemente se han publicado los resultados de un estudio controlado sobre los efectos de la pentoxifilina, un inhibidor del TNF en la hepatitis alcohlica grave. La mortalidad durante la hospitalizacin fue significativamente menor en el grupo de pacientes tratados con pentoxifilina que en el grupo control y esta menor mortalidad parece estar relacionada con un menor desarrollo de sndrome hepatorrenal en los pacientes tratados con pentoxifilina30. Clsicamente el tratamiento de la cirrosis consiste en abstinencia de alcohol y el tratamiento de las complicaciones como ascitis, hemorragia digestiva, encefalopata e infecciones. Sin embargo, a lo largo de los aos se han ido ensayando diversos frmacos especialmente con propiedades antifibrognicas y/o antioxidantes. Los resultados obtenidos con alguno de estos frmacos son alentadores pero deben confirmarse mediante estudios controlados ms amplios. La colchicina interfiere la sntesis de colgeno y estimula la accin de las colagenasas por lo que cabra esperar una reduccin de la fibrosis. En el nico estudio publicado se observ que la administracin prolongada de colchicina a la dosis de 1 mg/da 5 das a la semana aumentaba la supervi450
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vencia a 5 y 10 aos, mejorando adems en algunos casos las lesiones histolgicas. Estos resultados hasta el momento no han sido confirmados por otros estudios. El malotilate es un frmaco que en diversos modelos experimentales disminuye el dao heptico y la fibrosis heptica. Sin embargo, en un estudio multicntrico europeo que incluy un nmero elevado de pacientes, no se observaron diferencias en la supervivencia entre los pacientes tratados con malotilate entre uno y tres aos y los pacientes del grupo control. La silimarina es una sustancia que experimentalmente disminuye la peroxidacin lipdica evitando el desarrollo de dao heptico y de una de sus consecuencias como es la fibrosis. Los dos estudios ms recientes sobre la eficacia de la silimarina en la cirrosis heptica han mostrado resultados contradictorios. En el primero de ellos que incluy pacientes con cirrosis de diversa etiologa, la supervivencia a los 4 aos fue superior en los pacientes tratados con silimarina que en los tratados con placebo, siendo las diferencias ms marcadas en los pacientes en estadio A de Child. Por el contrario, en el segundo estudio en el que se incluyeron 200 pacientes con cirrosis alcohlica tratados durante un perodo mnimo de dos aos, no se observ ninguna diferencia en los parmetros bioqumicos ni en la supervivencia entre los pacientes tratados con silimarina y los tratados con placebo31. En mandriles alimentados crnicamente con una dieta que contiene 50% de caloras en forma de alcohol se ha observado que la fosfatidilcolina evita el desarrollo de fibrosis heptica. El mecanismo de accin sera, por un lado, una menor activacin de las clulas estrelladas que intervienen en la sntesis de colgeno y, por otro, un estmulo sobre la colagenolisis. Este mismo efecto se ha observado en otros modelos experimentales de fibrosis. Un estudio preliminar efectuado en alcohlicos crnicos con lesiones hepticas, pero sin cirrosis establecida muestra que la administracin de fosfatidilcolina durante dos aos produce una disminucin significativa de la peroxidacin lipdica y del estrs oxidativo, as como de la progresin de la fibrosis32. Los efectos a largo plazo de la fosfatidilcolina en pacientes alcohlicos se ha publicado recientemente en forma de sumario, con unos resultados poco alentadores. En diversos modelos de dao heptico producido por el alcohol y por otros txicos se ha observado una dificultad en el paso de metionina a S-adenosilmetionina (SAMe), debido a una inactivacin de la enzima metiladenosiltransferasa que cataliza este paso. La administracin de SAMe en estas circunstancias produce una recuperacin de los niveles de glutatin, una disminucin de la peroxidacin lipdica y, como consecuencia, un menor dao heptico y fibrosis. En la cirrosis alcohlica existe una alteracin similar del metabolismo de la metionina por lo que la administracin de SAMe podra ser beneficiosa tal como se ha demostrado en un estudio controlado que ha incluido 123 pacientes con una cirrosis alcohlica. La administracin de SAMe durante dos aos mejora la supervivencia, especialmente en los pacientes en estadio A y B de Child33. La generacin de radicales libres produce deplecin de los sistemas antioxidantes y estrs oxidativo, que podra corregirse con un tratamiento antioxidante. En este sentido se ha observado un efecto beneficioso de la metadoxina (pirido32

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ENFERMEDADES HEPTICAS INDUCIDAS POR EL ALCOHOL

xol L,2 pirrolidona-5-carboxilato) en la esteatosis heptica alcohlica. La administracin de 1.500 mg/da de metadoxina durante tres meses en la esteatosis heptica alcohlica se sigue de una mejora de las pruebas de funcin heptica y de los signos ecogrficos de esteatosis34. Otros antioxidantes como la vitamina E, vitamina A, ascorbato, selenio y N-acetilcistena podran ser de utilidad. As un estudio recin finalizado indica que 1.000 mg/da de vitamina E es capaz de mejorar ms rpidamente la bioqumica heptica y disminuir los indicadores de fibrosis como el cido hialurnico en pacientes con hepatitis alcohlica35. En los ltimos aos se ha comprobado la importancia de las citocinas en la patogenia de la hepatitis alcohlica. La utilizacin de agentes que inhiben la produccin de citocinas o sus efectos perifricos podra ser beneficioso. Otra posibilidad teraputica sera el desarrollo de anticuerpos frente a las citocinas o sus receptores tal como se observa en dos estudios piloto36,37.

Un aspecto que no est resuelto es la posibilidad de trasplante en los pacientes con una hepatitis alcohlica grave40. Son pacientes muchas veces ya con una cirrosis, con un alcoholismo activo muy importante, con signos de insuficiencia hepatocelular y a menudo con complicaciones extrahepticas como insuficiencia renal o sepsis. Aunque en una serie corta de pacientes con cirrosis alcohlica no se observaron diferencias en la supervivencia en relacin con la existencia de lesiones de hepatitis alcohlica41, actualmente estos pacientes son excluidos de los programas de trasplante.

Bibliografa

Trasplante heptico
La cirrosis alcohlica representa un 20%-25% del total de los trasplantes y es junto a la cirrosis por virus C una de las principales motivos de trasplante38. Las indicaciones de trasplante son las mismas que en las cirrosis de otra etiologa, el desarrollo de encefalopata heptica, ascitis de difcil control, peritonitis bacteriana espontnea, hepatocarcinoma y signos marcados de insuficiencia heptica. En la evaluacin para trasplante de los pacientes con una cirrosis alcohlica hay que tener en cuenta, sin embargo, una serie de aspectos adicionales, como comorbilidad en otros rganos y falta de apoyo sociofamiliar. Asimismo, los pacientes deben tener conciencia de su dependencia para mantener la abstinencia. Este ltimo aspecto es muy importante, ya que cuando los pacientes reanudan el consumo de alcohol despus del trasplante pueden aparecer de nuevo lesiones hepticas alcohlicas y, adems, los pacientes abandonan la medicacin inmunosupresora lo que favorece los episodios de rechazo. Por ello es imprescindible una correcta evaluacin psicolgica de los pacientes y que mantengan un perodo de abstinencia antes de su inclusin en el programa. La exigencia de este perodo antes del trasplante tambin es importante porque con esta medida muchas veces mejora la funcin heptica, lo que permite retrasar la inclusin de los pacientes en el programa. Aunque no existe un consenso en este aspecto, en general se considera que los pacientes deben permanecer sin beber al menos 6 meses y, de hecho, algn estudio ha mostrado un porcentaje de recidivas significativamente mayor en los pacientes con un tiempo de abstinencia inferior a 6 meses39. Los resultados del trasplante heptico en los alcohlicos actualmente son muy buenos y los pacientes presentan una supervivencia al ao y a los cinco aos similar a las cirrosis de otra etiologa. El problema ms importante es, a pesar de una seleccin cuidadosa, la recidiva en el consumo de alcohol, calculndose entre el 10% y el 20% en los dos primeros aos, porcentaje que aumenta posteriormente hasta el 30%35%. Por el contrario, los pacientes alcohlicos tienen una menor tendencia a desarrollar rechazo.
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Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa 1. de alcohol y de la enfermedad heptica Pars A. Epidemiologa del consumoeditores. Actualidades en Gastroenteroalcohlica. En: Rods J, Chantar C,
2. Saccoccio G, M, Fratti N, De Bellentani S, Tiribelli C, liver disease inSoddegeneral populationMartin C, et al. Prevalence of chronic the of northern 3. Pars A, R, Nez al. Pre valencia yTresserrasasociados aI,laCerralbo M, Plana P, Pujol FJ, eten varofactores presencia de esteatosis heptica 4. Tsukamoto Current concepts liver injury. H, Lu SC.2001:1335-49. in the pathogenesis of alcoholic FASEB J 5. Lieber CS. Role and antioxidant therapy in and nonalcoholic of oxidative stress Pharmacol 1997;38:601-28. alcoholic liver disease. Adv 6. McClain CJ, Barve Deaciuc Kugelmas M, Hill coholic liver disease.S,Sem LiverI,Dis 1999;19:205-19. D. Cytokines in al7. Friedman SL. Stellate cell activation in alcoholic fibrosis. An overview. Alcoholism: Clin Exp Res 1999;23:904-10. 8. Natori S, Rust C, LJ, Gores GJ. He patocyte apoptosisStadheim LM, Srinivasan A, Burgartalcoholic hepatitis. is a pathological feature of human 9. Pans Soler Caballera Farrs Rods J, et al. of liverJ,diseaseX, Pars A, alcohol andJ,aldehydeJ,dehydrogenases.Influence on hepatic Gastro10. Pars A, Barrera Ercilla G, Bruguera et al. Hepatitis C JM, Caballera J,in chronic alcoholics. M, Caballera L, virus antibodies Association with 11. Burt AD, RNM. Anatoma patolgica de la hlica. En:MacSweenBenhamou JP, Bircher J, McIntyrehepatopata alcoRods J, N, Rizzetto M, 12. 13. editores. Tratado de Hepatologa Clnica, 2a ed. Barcelona: Masson, 2001;2: p. 331-7. Pars A. Manifestaciones clnicas de la hepatopata alcohlica. En: Rods J, Chantar C, editores. Actualidades en Gastroenterologa y Hepatologa. Barcelona: JR Prous Editores, 1995;17:33-48. Montull S, Pars A, Bruguera M, Caballera J, Uchida T, Rods J. Alcoholic foamy degeneration in Spain. Prevalence and clinicopathological features. Liver 1989;9:79-85. Pars A, Bosch J, Bruguera M, Rods J. Caractersticas clnicas y criterios pronsticos en la hepatitis alcohlica. Gastroenterol Hepatol 1978;1:118-23. Ters J, Bruguera M, Vivancos J, Pou J, Gassull MA. Syndrome de Zieve. a propos de deux observations. Ouest Medical 1973;26:427-31. Worner TM, Lieber CS. Perivenular fibrosis as precursor lesion of cirrhosis. JAMA 1985;254:627-30. Teli MR, Day CP, Burt AD, Bennett MK, James OF. Determinants of progression to cirrhosis or fibrosis in pure alcoholic fatty liver. Lancet 1995;346:987-90. Pars A, Caballera J, Bruguera M, Torres M, Rods J. Histological course of alcoholic hepatitis. Influence of abstinence, sex and extent of hepatic damage. J Hepatol 1986;2:33-42. Maddrey WC, Boitnott JK, Bechne MS, Weber FL, Mezey E, White RI. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 1978;75:193-8. Pars A. Prognosis of alcoholic hepatitis. En: Leuscher U, James O, Dancygier H, editores. Steatohepatitis (NASH and ASH). Dordrecht; Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 2001; p. 244-50. Pars A, Caballera J. Treatment of alcoholic hepatitis. En: Arroyo V, et al, editors. Progress in the treatment of liver diseases. Barcelona: Ars Medica, 2003; p. 265-75.
Medicine 2004; 9(7): 443-452

loga y Hepatologa. Barcelona: JR Prous Editores, 1995;17: p. 1-12. Italy: the Dionysos Study. Hepatology 1994;20:1442-9.

nes adultos aparentemente sanos. Med Clin (Barc) 2000:114:561-5.

J Hepatol 2001;34:248-53.

enterology 1989;97:708-14.

the severity of liver injury. Hepatology 1990;12:1295-9.

14. 15. 16. 17. 18.

19. 20. 21.

451

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (VII)

22. Imperiale TF, McCullough AJ. Do from alcoholic hepatitis? A meta-analysiscorticosteroids reduce mortalityIntern of the randomized trials. Ann 23. Christensen E, Gluud Glucocorticoids are ineffective in alcoholic he patitis. A meta-analysisC.adjusting for confounding variables. Gut; 1995; 24. Carithers RJ Jr, Herlong HF, Diehl AM, Shaw EW, Combes B, Fallon HJ, et al. Methylprednisolone therapy in patients with seve25. 26. 27. re alcoholic hepatitis. A randomized multicenter trial. An Int Med 1989;110:685-90. Ramond MJ, Poynard T, Rueff B, Mathurin P, Thodore C, Chaput JC, et al. A randomized trial of prednisolone in patients with severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 1992;326:507-12. McCullough AJ, OConnor JFB. Alcoholic liver disease: Proposed recommendations for the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998;93:2022-36. Mendenhall C, Moritz T, Roselle GA, Morgan TR, Nemchausky BA, Tamburro CH et al. A study of oral nutritional support with oxandrolone in malnourished patients with alcoholic hepatitis: results of a Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Hepatology 1993;17: 564-76. Cabr E, Gassull MA. Metabolic and nutritional interventions in the treatment of alcoholic hepatitis. En: Leuschner U, James OFW, Dancygier H, editores: Steatohepatitis (NASH and ASH) (Falk Symposium 121), Dordrecht: Kluwer Academic Publishers 2001; p. 306-16. Cabr E, Rodrguez-Iglesias P, Caballera J, Quer JC, SnchezLombraa JL, Pars A, et al. Short- and long-term outcome of severe alcohol-induced hepatitis treated with steroids or enteral nutrition: A multicenter randomized trial. Hepatology 2000;32:36-42. Akriviadis E, Botla R, Briggs W, Han S, Reynolds T, Shakil O. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: A double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000;119: 1637-48. Pars A, Planas R, Torres M, Caballera J, Viver JM, Acero D, et al. Effects of silymarin in alcoholic patients with cirrhosis of the liver: results 37:113-8. Med 1990;113:299-307. of a controlled, double-blind, randomized and multicenter trial. J Hepatol 1998;28:615-21. Lieber CS. Beneficial effects of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic and non-alcoholic liver injury. En: Leuschner U, James OFW, Dancygier H, editors. Steatohepatitis (NASH and ASH) (Falk Symposium 121). Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 2001; p. 343-61. Mato JM, Cmara J, Fernndez de Paz J, Caballera L, Coll S, Caballero A, et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: A randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. J Hepatol 1999;30:1081-9. Caballera J, Pars A, Bru C, Mercader J, Garca Plaza A, Caballera L, et al. Metadoxine accelerates fatty liver recovery in alcoholic patients: results of a randomized, double-blind, placebo-control trial. J Hepatol 1998;28:54-60. Mezey E, Potter J, Rennie L, Caballera J, Pars A. A randomized trial of vitamin E in alcoholic hepatitis. J Hepatol 2003;40:40-6. Tilg H, Jalan R, Kaser A, Davies NA, Offner FA, Hodges SJ, et al. Antitumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody therapy in severe alcoholic hepatitis. J Hepatol 2003;38:15-425. Spahr L, Rubia-Brandt L, Frossard JL, Giostra E, Rougemont AL, Pugin J, et al. Combination of steroids with infliximab or placebo in severe alcoholic hepatitis: a randomized controlled pilot study. J Hepatol 2002; 37:448-55. Hoofnagle JH, Kresina T, Fuller RK. Liver transplantation for alcoholic liver disease: Executive statement and recommendations. Liver Transplant Surg 1997;3:212-9. Keefe EB. Assessment of the alcoholic patient for liver transplantation: comorbidity, outcome and recidivism. Liver Transpl Surg 1996;2:12-20. Shakil AO, Pinna A, Demetris J, Lee RG, Fung JJ, Rakela J. Survival and quality of life after liver transplantation for acute alcoholic hepatitis. Liver Transpl Surg 1997;3:240-4. Tom S, Martnez-Rey C, Gonzlez-Quintela A, Gude F, Brage A, Otero E. Influence of superimposed alcoholic hepatitis on the outcome of liver transplantation for end-stage alcoholic liver disease. J Hepatol 2002; 36:793-8.

32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41.

28.

29. 30. 31.

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