EL DICLOROACETATO EN LA TERAPIA DEL CNCER

Javier Bascones Solorzano y Eloy Benito Sancho Alumnos 1er curso Grado en Medicina, UPV/EHU. jbascones@hotmail.com elobes5@hotmail.com

INTRODUCCIN
El tema elegido versa acerca del uso de Dicloroacetato como frmaco efectivo contra el cncer. Si bien el tema era completamente desconocido para nosotros, chocaron de forma transcendente varias noticias de prensa que afirmaban se trataba de una cura efectiva para el cncer no desarrollada simplemente por motivos econmicos.

http://www.vanguardia.com.mx/investigadoresencuentrancuraparaelcancerperonoesneg ocioparafarmaceuticasyquizanuncavealaluz-724971.html

La sola afirmacin de estos hecho supondra la cura definitiva ante una muerte inminente de millones de personas, con lo cual, este tipo de informacin no se debera tratar de forma tan escandalista.

A raz de estos datos hemos empezado a tener curiosidad por este tipo de frmaco y su mtodo de actuacin, que tiene mecanismos de actuacin recientemente estudiados en clase.

Nuestro artculo tratar de responder

a la siguiente pregunta: Podra ser el

Dicloroacetato un tratamiento efectivo en el futuro contra el cncer?

MATERIAL Y TODOS
Nuestra bsqueda ha comenzado desde una base de informacin bsica y muy accesible como son libros de texto de diferentes materias como Bioqumica y Biologa celular, para continuar adentrndose en campos ms especializados constituidos por la lectura de diversos artculos de revisin y ensayos clnicos.

En libros de texto (y un artculo recomendado en clase) hemos buscado las alteraciones metablicas del cncer y su comparacin en clulas normales.

Artculo recomendado en clase: Dang CV & Semenza GL, 1999. Oncogenic alterations of metabolism. TIBS 24: 68-72

Hemos realizado la bsqueda en funcin de un primer artculo que lemos de la revista BRITISH JOURNAL OF CANCER (1).

En los artculos nos hemos introducido en la relacin del cncer con la supresin de la apoptosis, que se explica por medio del efecto Warburg.

SEARCH DETAILS de DICLOROACETATO Y CANCER:

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Por ltimo hemos encontrado una pgina web, www.clinicaltrials.gov, donde se datan los estudios clnicos que se estn llevando a cabo actualmente y la situacin en la que estn.

RESULTADOS
1. ALTERACIONES METABLICAS EN EL CNCER

La alta tasa mittica de los tejidos tumorales los sita en zonas donde las concentraciones de nutrientes, oxgeno u otros factores de crecimiento suelen escasear. Aunque la vasculognesis es una adaptacin de los tejidos tumorales para esta escasez de nutrientes y oxgeno, los tejidos tumorales deben coexistir con ambientes cidos debido a la produccin de lactato y otros cidos. Las bajas concentraciones de oxgeno hacen que la adaptacin a la hipoxia de los tejidos tumorales cobre especial importancia.

Ante la falta de oxgeno las clulas del organismo inducen el factor HIF (Hipoxia Inducible Factor), lo que conlleva a la transcripcin de numerosas enzimas que regulan la gluclisis y la angiognesis, como es el factor VEGF (vascular endothelial growth factor).

La expresin del factor HIF tiene consecuencias en el metabolismo de la glucosa, que ante la falta de oxgeno facilita la gliclisis anaerobia y la produccin de lactato. La vasculognesis aporta el oxgeno y los nutrientes al tejido, sin embargo, los tejidos tumorales continan haciendo una gliclisis anaerobia (Efecto Warburg), ya que esta acta como un mecanismo de resistencia a la apoptosis. Lo que supone una adaptacin inicial a la hipoxia, constituye una ventaja a la expansin tumoral tras la vasculognesis.

La gliclisis anaerobia, al contrario que la oxidacin completa de la glucosa por el ciclo de Krebs y la cadena transportadora de electrones, no produce especies reactivas de oxgeno (ROS) dentro de la mitocondria y no altera el potencial de la membrana mitocondrial. Esto supone una ventaja para el tejido tumoral, ya que los ROS y la polarizacin de la membrana mitocondrial abren los poros de transicin mitocondrial (MTP). La apertura de estos poros supone la salida del citocromo C y del factor inductor de la apoptosis (AIF), producindose la apoptosis.

El producto final de la gliclisis anaerobia es el cido lctico. La acumulacin de este lactato (acidosis lctica) facilita tambin el crecimiento del tumor. El cido lctico destruye las protenas de la matriz extracelular aumentando la movilidad y expansin de las clulas tumorales.

2. FUNCIONAMIENTO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA QUINASA

Una de las funciones del HIF es favorecer la transcripcin de la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK). La funcin de esta enzima es la regulacin del complejo piruvato deshidrogenasa (PDH). A pesar de que PDH se regula alostricamente (Acetil-Coa, NADH, ATP) se activa por fosforilacin.

La actividad de PDK favorece la desactivacin de PDH, evitando as la transformacin de Piruvato a Acetil-Coa. Este paso es un punto clave en la regulacin del metabolismo aerbico de la glucosa, ya que si no entra el piruvato en forma de Acetil-Coa no se podr dar el ciclo de Krebs ni la cadena transportadora de electrones.

3. EL DICLOROACETATO

El Dicloroacetato (DCA), est compuesto qumicamente con la frmula CHCL2COOH. Es un cido en el que dos de los tres tomos de H han sido reemplazados por tomos de Cloro. No se produce en la naturaleza. Se trata de un compuesto preparado por la reduccin de cido tricloroactico.

El Dicloroacetato es un inhibidor de la Piruvato Deshidrogenasa Kinasa de la mitocondria. Bloqueando la encima provoca un decrecimiento en la formacin de Lactato, haciendo que el piruvato vare su ruta de Gluclisis anaerobia a gluclisis aerobia oxidndose completamente en la Mitocondria. Los resultados generales que podemos obtener con el DCA son:

La induccin de apoptosis. El detrimento de la proliferacin celular. Y, aunque an queda por demostrar su funcin en seres humanos, parece ser que inhibe el crecimiento tumoral sin aparente toxicidad.

Sin embargo el DCA no solo se est utilizando en la teraputica contra el cncer, sino que ya est siendo utilizado en otro tipo de patologas, siendo la ms reseable la denominada Acidosis Lctica.

Se conoce que el cido lctico es un producto terminal del metabolismo anaerbico de la glucosa, que, en condiciones normales, los niveles sricos alcanzan las 2 mEq/L o menos. La mayor parte del lactato se elimina de forma muy eficaz por el hgado y se utiliza en la gluconeognesis o para obtener energa. Si se producen incrementos considerables de las cifras de lactato srico con disminucin del metabolismo de conversin de lactato a piruvato se instala un cuadro de acidosis metablica

Como decimos el in DCA estimula la actividad de la piruvato deshidrogenasa inhibiendo la Piruvato deshidrogenasa kinasa ( que a su vez, inhibe la enzima PDH), esto hace que decrezca la produccin de lactato, debido a que el piruvato existente va a ser sustrato de la PDH formando Acetil-CoA que se oxidar totalmente en la mitocondria para dar mayor rendimiento en ATP.

Sin embargo, habiendo estudiado varios ensayos, se ha observado que mientras los primeros informes de casos y datos pre-clnicos sugirieron que el DCA podra ser eficaz para la acidosis lctica, tras los ensayos controlados no se han encontrado beneficios clnicos de DCA para la acidosis lctica, adems los pacientes utilizados en los ensayos clnicos eran incapaces de seguir el DCA como una medicacin de estudio debido a la toxicidad progresiva.

Posibles resultados en el tratamiento del cncer:

Las clulas cancerosas generalmente utilizan la gluclisis en lugar de la respiracin (fosforilacin oxidativa ) para la obtencin de energa , como resultado de la hipoxia que existe en los tumores y el mal funcionamiento de las mitocondrias. Por lo general, las clulas daadas se matan a travs de la apoptosis , un mecanismo de autodestruccin que implica la mitocondria, pero este mecanismo falla en las clulas cancerosas.

Una fase de un estudio publicado en enero de 2007 por investigadores de la Universidad de Alberta, que haban probado DCA en clulas cancerosas de ratones, encontraron que el DCA haba restaurado la funcin mitocondrial, lo que provocaba la restauracin de la apoptosis, promoviendo a las clulas cancerosas a autodestruirse y reducir el tumor.

Sin embargo, los ensayos clnicos en humanos no tienen an el progreso adecuado para considerarlos fiables.

4. ESTUDIOS CLNICOS DEL DICLOROACETATO

Son 6 los estudios que actualmente se estn realizando o que han sido realizados hace poco :

El primer estudio est desarrollndose an en la universidad de California, usando DCA en pacientes que previamente se han tratado de cncer de pulmn o de cncer de mama en estadio IV.

El segundo estudio est en una fase desconocida ya que no ha sido verificado en dos aos (Servicios Mdicos de Alberta), y tiene como sujetos pacientes con tumores recurrentes o metastticos tratndose con Dicloroacetato.

El tercer estudio est an reclutando participantes, va a ser desarrollado por la Universidad de Florida y va a tratar de analizar el papel del DCA en pacientes con tumores Cerebrales.

El cuarto estudio es quiz el ms relevante, y el nico completo hasta el momento, ha sido desarrollado por la Universidad de Alberta (Canad), y ha

versado acerca de la seguridad y la eficacia del DCA en el tratamiento del Cncer Cerebral. Est en Fase II, es decir, ya se ha utilizado en humanos. El quinto estudio, cuya informacin, al igual que el segundo, no ha sido verificada an, es tambin desarrollado por los Servicios Mdicos de Alberta, y combina el uso de Radioterapia y Temozolomida con DCA en pacientes de nuevo diagnostico de Glioblastoma (Tumor Cerebral). El sexto y ltimo estudio, est, actualmente reclutando participantes, va a ser desarrollado por la Universidad de Stanford en el tratamiento con DCA de Cnceres recurrentes de Cabeza y Cuello.

DISCUSIN
Los estudios anteriores sealan a la piruvato quinasa (PDK) como una diana teraputica contra el efecto Warburg de los tejidos oncolgicos. Frenando la gliclisis anaerobia podra conducir a estas clulas a la apoptosis y desaparicin del tumor. Se ha comprobado que el DCA inhibe a esta enzima, por lo que se corrobora la posible efectividad de este frmaco.

Esta terapia podra ser efectiva contra numerosos tipos de cncer, sin embargo, se precisa de estudios experimentales para comprobarlo. Experimentalmente, los estudios ms significativos de la Universidad de Alberta, sealan que podra ser efectivo contra un tipo de cncer, el glioblastoma. Este constituye un cncer cerebral que podra considerarse como aquel que produce mayor tasa de mortalidad.

Adems en la lnea de investigacin de dicha universidad canadiense tambin se estn haciendo ensayos clnicos en otros pases y contra otros tipos de cncer, los ms significativos se estn produciendo en EEUU, donde, observados los primeros resultados quieren anticiparse en un posible descubrimiento precoz.

CONCLUSIONES
En el proceso de creacin de nuevos tratamientos contra el cncer existen numerosas dianas o blancos teraputicos que podran suponer campos de investigacin. Entre ellos podemos considerar importante a la piruvato deshidrogenasa como molcula de estudio.

El dicloroacetato consiste en un frmaco que acta sobre el metabolismo glucdico de las clulas cancerosas, sin aparente dao sobre las clulas sanas (aunque existen estudios que no parecen tener estos resultados). Para comprobar la efectividad, seguridad y toxicidad de los frmacos se hacen los ensayos clnicos farmacuticos. Estos ensayos en humanos requieren tiempo y dinero, ya que para la investigacin en personas hay que pasar las barreras ticas que aseguran la salud de los participantes en el ensayo.

La alta tasa de mortalidad del cncer hace que la investigacin de nuevas terapias sea de gran importancia. El descubrimiento del DCA como un posible tratamiento del cncer ha provocado que medios de comunicacin ajenos al mbito cientfico publiquen artculos divulgativos sin demasiado conocimiento de causa.

El problema de estas publicaciones no es que den esperanza a millones de personas, el problema consiste en que las personas, sin todava comprobar la eficacia, ni la toxicidad del frmaco, acudan a la automedicacin pensando en que no tienen nada que perder. En concreto, la aparicin del DCA como una "posible cura contra el cncer" ha causado en EEUU que muchas personas, sin esperar resultados de ensayos clnicos, se automediquen. Este fenmeno tambin ha llegado a internet, donde se han creado foros y pginas web donde hablan del uso del DCA como tratamiento.

El uso de la investigacin cientfica como escndalo meditico adems de perjudicar a la propia investigacin pone en riesgo la vida de muchas personas.

BIBLIOGRAFA

1. ED Michelakis, L Webster and JR Mackey. Dichloroacetate (DCA) as a potential metabolic-targeting therapy for cancer, British Journal of Cancer (2008) 99, 989 994 2. Jason Y.Y. Wong, Gordon S. Huggins, Marcella Debidda, Nikhil C. Munshi, Immaculata De Vivo. Dichloroacetate Induces Apoptosis in Endometrial Cancer Cells. Gynecol Oncol. 2008 June ; 109(3): 394402. 3. Jingtao Tong, Ganfeng Xie, Jinxia He, Jianjun Li, Feng Pan, Houjie Liang. Synergistic Antitumor Effect of Dichloroacetate in 4. Combination with 5-Fluorouracil in Colorectal Cancer. Journal of Biomedicine and Biotechnology (2011) 5. Pankaj Seth, Aaron Grant, Jian Tang, Elena Vinogradov, Xioaen Wang, Robert Lenkinski et al. On-target Inhibition of Tumor Fermentative Glycolysis as Visualized by Hyperpolarized Pyruvate. Neoplasia (2011) 13, 6071 6. Mara Snchez-Arag , Margarita Chamorro and Jos M. Cuezva. Selection of cancer cells with repressed mitochondria triggers colon cancer progression. Carcinogenesis vol.31 no.4 pp.567576, 2010 7. Dang CV & Semenza GL, 1999. Oncogenic alterations of metabolism. TIBS 24: 68-7 8. 8.Biochemistry (3rd Edition) by Christopher K. Mathews 9. Molecular Biology of the Cell, 3rd edition, Bruce Alberts, Dennis Bray, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, and James D Watson. 10. www.wikipedia.com 11. www.clinicaltrials.gov 12. www.ualberta.ca 13. http://www.dca.med.ualberta.ca/