Nicaragua Peditrica 2a. poca; Vol. 2; No. 1.

Enero-Abril 2014
REPORTES DE CASOS

Mucopolisacaridosis: diagnstico bioqumico en seis pacientes nicaragenses

Gerardo Meja Baltodano Mdico Pediatra, Especialista en Gentica Humana Departamento de Gentica, Ministerio de Salud / Laboratorio Central de Salud, UNAN-Managua Corresponding author e-mail: mejiabaltodano@gmail.com INTRODUCCION Las Mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo de padecimientos genticos causados por mutaciones en genes que codifican para enzimas lisosomales necesarias para metabolizar sustancias llamadas Glucosaminoglucanos (GAGS). Los lisosomas son organelos intracelulares citoplasmticos presentes en todos los tejidos. Las deficiencias enzimticas responsables de las MPS se expresan en diferentes tejidos y rganos y esto define el fenotipo clnico que vemos en los pacientes afectados. Se conocen 7 tipos diferentes de MPS (tabla 1). No existe MPS V ni MPS VIII debido a que los padecimientos que en un momento se describieron, posteriormente se demostr que no correspondan a MPS, por lo que se eliminaron y esos espacios quedaron vacos en la clasificacin. Con respecto al tipo de herencia, como casi todas las deficiencias enzimticas, la mayora de las MPS presentan herencia autosmica recesiva, con la nica exTabla 1

cepcin de la MPS II o Sndrome de Hunter que tiene un tipo de herencia recesivo ligado al cromosoma X. La herencia autosmica recesiva establece que ambos padres de un paciente afectado son portadores sanos y tienen un riesgo de 25% de tener otro hijo (varn o mujer) afectado, mientras que en la herencia recesiva ligada al cromosoma X la mujer es la portadora (sana) y sus hijos varones padecen la enfermedad con una probabilidad de 50% de riesgo de tener la enfermedad, mientras que las hijas (mujeres) tienen 50% de probabilidades de ser portadores y posteriormente tener riesgo de hijos (varones) afectados. La MPS I es producida por mutaciones en el gen que codifica la enzima alfa-L-iduronidasa, desde el punto de vista clnico presenta 3 tipos, el ms severo llamado Sndrome de Hurler, el intermedio llamado Sndrome de Hurler-Scheie y el ms leve que incluso puede cursar con inteligencia normal llamado Sndrome de Scheie, tiene herencia autosmica recesiva. El sndro-

Sociedad Nicaragense de Pediatra

Pgina

30

Nicaragua Peditrica 2a. poca; Vol. 2; No. 1. Enero-Abril 2014

me de Hurler tiene afectacin intelectual importante y afectacin multiorgnica con cerebro, hgado, ojos y msculoesqueltico como los sistemas ms afectados. La MPS II (Sndrome de Hunter), es la nica con herencia recesiva ligada al cromosoma X, o sea que la madre es portadora y solo los hijos varones la padecen, se produce por mutaciones en el gen de la enzima iduronato sulfatasa, es muy grave y actualmente se puede tratar con terapia gnica, pero con un costo muy elevado en el mercado comercial. La afectacin intelectual es muy severa adems de la afectacin heptica y musculoesqueltica. La MPS III (Sndrome de Sanfilippo) con 4 variantes genticas pero con un mismo cuadro clnico, se debe a mutaciones en 4 enzimas diferentes que hacen que reconozcamos a esta enfermedad como Sanfilippo A, B, C o D. La expresin clnica es severa con afectacin intelectual importante, pero con poca dismorfia facial. Se hereda de forma autosmica recesiva. La MPS IV (Sndrome de Morquio) se divide en 2 debido a la deficiencia enzimtica diferente que las produce se conoce Morquio A y Morquio B. La afectacin intelectual en estos casos es leve o ausente y la afectacin es primordialmente esqueltica con deformaciones progresivas, escoliosis y limitacin de la deambulacin final. Se hereda de forma autosmica recesiva. La MPS VI (Sndrome de Marotaux Lamy), se hereda de forma autosmica recesiva y los hallazgos clnicos principales son estatura baja, hepatoesplenomegalia, disostosis mltiple, rigidez articular, opacidad corneal, anormalidades cardacas y dismorfismo facial. La inteligencia usualmente es normal. La MPS VII (Sndrome de Sly), tambin tiene herencia autosmica recesiva. El fenotipo es altamente variable desde formas muy severas con hidrops fetal a formas moderadas con sobrevida a la edad adulta. Muchos pacientes con el fenotipo intermedio presentan hepatomegalia, anormalidades esquelticas, facies tosca y grados variables de afectacin intelectual. La MPS tipo IX combina estatura corta con mltiples depstios de masas de tejidos blandos periarticulares, no se ha evidenciado discapacidad intelectual severa ni rasgos dismrficos importantes. Es autosmica recesiva. PRESENTACION DE LOS CASOS Todos los pacientes fueron captados en la consulta externa de gentica del Hospital Infantil de Nicaragua Manuel de Jess Rivera, basado en el fenotipo clnico clsico ya descrito y que hace que los pacientes con MPS sean reconocidos visualmente: macrocefalia, talla baja, hirsutismo, afectacin intelectual en algunos ca-

sos y deformidad esqueltica en otros casos. Todos nuestros pacientes con la nica excepcin de la paciente con MPS IVA (Morquio A), tena discapacidad intelectual, macrocefalia, hirsutismo y en los casos de Sndrome de Hunter hepatomegalia. En ninguno de los casos los padres fueron consanguneos (ver fotos de 2 de los 6 pacientes).

Paciente con MPS IVA, obsrvese la deformidad esqueltica importante. Observe la platispondilia severa.

Paciente con MPS II (S. Hunter), obsrvese el hirsutismo, la macrocefalia y rasgos toscos.

Los resultados de los estudios realizados con la colaboracin del Departamento de Gentica del Hospital de Clnicas de la Universidad Federal de Ro Grande del Sur (UFRGS) con su programa REDE MPS evidenciaron la deficiencia enzimtica en cada uno de los casos que se fueron enviando desde Junio de 2012 hasta Octubre de 2013, las muestras de orina y sangre se recolectaron en papel filtro y se enviaron por mensajera ordinaria debidamente empaquetadas. Los resultados se presentan en la tabla 2.

Sociedad Nicaragense de Pediatra

Pgina

31

Nicaragua Peditrica 2a. poca; Vol. 2; No. 1. Enero-Abril 2014 Tabla 2

DISCUSION En nuestro pas el diagnstico de MPS solamente ha sido basado en el cuadro clnico, en las caractersticas fenotpicas de los pacientes que los hace ser reconocidos relativamente fcil, sin embargo, clasificar cada tipo de MPS ha sido difcil sin el apoyo de exmenes de laboratorio. Por tratarse de padecimientos provocados por deficiencias enzimticas, las MPS se pueden diagnosticar de diferentes maneras en laboratorio, una manera sencilla, pero que solo permite sospechar el tipo es la determinacin urinaria de glucosaminoglucanos (GAGs), otra manera es medir la actividad enzimtica del paciente en sangre y compararla con los patrones normales que es el mtodo utilizado en nuestros pacientes y finalmente otra manera es buscar la mutacin especfica una vez que ya se sabe qu tipo de MPS es la que tiene el paciente. Desde Junio de 2012 el Servicio de Gentica del Hospital Infantil Manuel de Jess Rivera fue aceptado como Centro Colaborador en el estudio llamado REDE MPS dirigido por el Departamento de Gentica del Hospital de Clnicas de la Universidad Federal de Ro Grande del Sur (UFRGS). La colaboracin consiste en detectar clnicamente pacientes sospechosos de MPS de cualquier tipo, ofrecer a los familiares la oportunidad de realizar el estudio y en caso de aceptarlo, completar un formulario y un consentimiento informado en lnea y en fsico y enviar las muestras a travs de correo ordinario (lo que hace que el envo sea de muy bajo costo). Las muestras que se envan son orina y sangre secas en papel filtro, una vez se tiene el resultado, se recibe un correo electrnico y se puede imprimir desde la pgina web del proyecto. Hasta octubre de 2013, hemos enviado 8 muestras, sin embargo en 1 caso el resultado fue negativo y posteriormente se sospech clnicamente que el paciente tiene Sndrome de Cant y la otra muestra solo se pudo hacer la determinacin de GAGs, lo que nos llev a la conclusin de que si es una MPS pero no se pudo clasificar, est pendiente tomar nuevamente muestra a este paciente. De las 6 muestras, 3 (50%) resultaron ser MPS II, las otras 3 fueron MPSI, MPS IVA y MPS VI, a las familias se les entreg el resultado y adems se les brind asesoramiento gentico, en el caso de las MPS II, las madres portadoras tienen un 50% de probabilidades de tener hijos afectados si el hijo es varn, sin embargo si la hija es mujer tiene el 50% de que stas sean portadoras. Para los otros casos, ambos padres son portadores sanos del defecto gentico (heterocigotos) y tienen un riesgo de 25% de tener hijos o hijas afectados. Esta colaboracin nos permite poder estudiar a cualquier nio nicaragense en el que sospechemos MPS a muy bajo costo y de manera relativamente rpida y segura. El siguiente paso ser poder obtener ayuda de la sociedad en general para poder garantizar el tratamiento en los casos en que est disponible, ya que para las familias resulta excesivamente costoso y el otro reto es poder detectar lo ms temprano posible estos padecimientos.
Agradecimiento: a la REDE MPS BRASIL por habernos incluido en su proyecto con lo cual podemos gratuitamente hacer diagnstico especfico de MPS a nuestros pacientes.

REFERENCIAS
1. On-line Mendelian Inheritance in Man (www.omim.org). 2. Orphanet (www.orpha.net). 3. GeneReviews (www.ncbi.nim.nih.gov).

Sociedad Nicaragense de Pediatra

Pgina

32