http://www.scielo.cl/scielo.php?

script=sci_abstract&pid=S003498872003000500008&lng=en&nrm=iso&tlng=en

Rev. md. Chile vol.131 no.5 Santiago May 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872003000500008
Rev Md Chile 2003; 131: 527534

Estudio de biodisponibilidad comparativa de dos formulaciones de risperidona existentes en el mercado chileno

Leonardo E Gaete1a, Jaime Sols G2, Pablo Venegas F3, Mitzy J Carrillo C1b, Oscar Schatloff B1c, Ivn Saavedra S1d. A comparative bioavailability study of two formulations of risperidone available in the Chilean market Background: Bioavailability of a particular drug can vary according to the formulation used. Therefore, studies of comparative bioavailability of different formulations of a same drug are worthwhile. Aim: To compare the bioavailability of two risperidone formulations available in the Chilean market. Material and methods: The bioavailability of a local risperidone formulation (Spiron) was compared with the original formulation of the drug (Risperdal) in 12 healthy volunteers, aged 191 years. A single dose of 3 mg was given orally, using a randomized double blind protocol in two periods. Fifteen blood samples were obtained at regular intervals, until 24 h after drug administration. Risperidone plasma levels were measured by high pressure liquid chromatography. Pharmacokinetic parameters were calculated using a computer program that is independent of compartmental analysis. Results: The area under the curve of plasma concentration versus time, from 0 to infinite (ABC0-) and from 0 to 24 h (ABC0-24), early exposure (ABC from 0 to maximal time) and maximal plasma concentrations were significantly lower for Spiron. Half life time and time to achieve the maximal concentration were similar for the two formulations. Conclusions: According to bioequivalence tests suggested by the Food and Drug Administration (FDA) of the United States (90% confidence interval for the difference of log transformed mean pharmacokinetic parameters), the formulations Risperdal and Spiron, cannot be considered interchangeable (Rev Md Chile 2003; 131: 527-34). (Key Words: Biological availability; Pharmacokinetics; Risperidone)
Recibido el 11 de enero, 2002. Aceptado en versin corregida el 11 de marzo, 2003. 1 Programa de Farmacologa Molecular y Clnica, ICBM. 2Clnica Psiquitrica. 3Servicio de Neurologa, Hospital Clnico de la Universidad de Chile. a Magster en Bioqumica. b Alumno de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. c Interno de Medicina, Sede Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

Qumico-Farmacutico.

La biodisponibilidad de un frmaco es una medida de la cantidad y de la velocidad con que ste llega a la circulacin sistmica1. Por su parte, la biodisponibilidad relativa o bioequivalencia es una medida comparativa de la calidad de una formulacin farmacutica, que compara un producto nuevo con el producto original o "innovador" del mercado1, en trminos de la velocidad y la cantidad de principio activo que entrega. Conociendo la calidad de la formulacin de un producto farmacutico, el mdico puede disponer de alternativas farmacuticas a distintos precios sin comprometer la eficacia teraputica2. La prescripcin de un medicamento es el acto profesional realizado por un mdico a travs de la receta mdica, en el entendido que su formacin profesional le permite establecer cul es la terapia adecuada (principio activo) para un determinado paciente. Por otra parte, la intercambiabilidad es el acto realizado por un mdico de utilizar indistintamente una formulacin u otra, disponiendo de elementos de juicio suficientes para asegurar que la calidad de uno de los productos farmacuticos es comparable o similar a la del otro (alternativas farmacuticas)3. Risperidona, es un antipsictico derivado del benzisoxazol, antagonista monoaminrgico selectivo, que tiene una alta afinidad por los receptores serotoninrgicos 5-HT 2, -1 adrenrgicos, histaminrgicos H1, dopaminrgicos D2, y -2 adrenrgicos4,5. La metabolizacin de risperidona, que se realiza principalmente a nivel heptico, va CIP 2D6, produce varios metabolitos con actividad farmacolgica, entre los cuales el de mayor importancia es 9-hidroxi-risperidona6. Estudios clnicos realizados en pacientes psicticos han demostrado que esta droga es efectiva en el tratamiento de la esquizofrenia7,8. Otros estudios realizados con pacientes esquizofrnicos, han sealado una actividad teraputica similar a la de haloperidol, pero con ventajas comparativas, en relacin con los efectos adversos extrapiramidales; esto es, utilizada en dosis bajas, risperidona produce menos efectos subagudos como parkinsonismo o crnicos como diskinesias tardas9. Lo mismo se ha demostrado en pacientes adultos mayores esquizofrnicos10,11. La farmacocintica de risperidona ha sido bien estudiada en voluntarios sanos y en pacientes psicticos. Su biodisponibilidad es cercana a 70%, alcanzando la mxima concentracin plasmtica (Cmx) una hora despus de la administracin oral. Menos de 1% de la dosis se excreta de forma inalterada en las heces12. En pacientes esquizofrnicos, con dosis de 4 mg, se ha observado un rea bajo la curva de concentracin plasmtica versus tiempo desde cero a infinito (ABC0-) de 291,9 ng.h/mL, alcanzndose una Cmx de 33,0 ng/mL, luego de transcurridas 1,39 h (tmx) desde la administracin13. El objetivo del presente trabajo fue desarrollar un estudio de biodisponibilidad relativa despus de administrar una dosis oral de risperidona (3 mg) de dos formulaciones disponibles en el mercado chileno. La formulacin de referencia fue el producto original (Risperdal) y el producto test fue una formulacin similar conteniendo risperidona (Spiron). MATERIAL Y MTODO

a) Voluntarios. En el estudio participaron doce voluntarios varones sanos, cuyas caractersticas antropomtricas se resumen en la Tabla 1.

Luego de haber sido informados por el mdico responsable acerca de los propsitos, riesgos y posibles beneficios del estudio, todos los voluntarios firmaron el consentimiento informado. Los voluntarios fueron seleccionados luego de ser sometidos a un completo examen fsico, neurolgico y a un conjunto de pruebas de laboratorio, las cuales no mostraron desviaciones significativas que pudiesen indicar patologas renales, hepticas, cardacas o gastrointestinales. Tambin se realizaron determinaciones de VIH y antgeno de hepatitis B, los que fueron negativos. Una semana despus de completado el estudio, los voluntarios fueron nuevamente sometidos a exmenes mdicos y de laboratorio a fin de documentar su condicin en relacin al tratamiento recibido.

El protocolo del estudio fue aprobado por el Comit de tica de la Investigacin en seres humanos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile. En todo momento se siguieron las recomendaciones para guiar los estudios en seres humanos, emanados de la declaracin de Helsinki, 198614. Las formulaciones de risperidona estudiadas correspondieron a: Risperdal (JanssenCilag, Blgica) en comprimidos de 3 mg (Registro ISP 34223, serie K 231), que fue considerado como producto referencia y Spiron (Laboratorios Andrmaco, Chile) en comprimidos de 3 mg (Registro ISP F-067098), que fue considerado como producto test. Ambos productos fueron adquiridos en locales de farmacia, al azar. El estudio se desarroll de acuerdo a un diseo de dosis nica, doble ciego, randomizado, cruzado en dos perodos. Para garantizar el doble ciego, el Prof. QF. Oscar Rojo de la Facultad de Ciencias Qumicas y Farmacuticas de la Universidad de Chile, extrajo los comprimidos desde sus blisters y los dispuso en frascos de color mbar, rotulndolos como producto A o producto B. De esta forma, ni los voluntarios ni los investigadores supieron hasta el final del estudio, el origen ni la marca del producto que haban recibido los voluntarios. Entre uno y otro perodo se consider un tiempo de depuracin de 16 das. Los comprimidos de risperidona fueron administrados en ayunas con 200 ml de agua potable. No se permiti la ingesta de alimentos hasta despus de 2 h de la administracin. Los voluntarios permanecieron bajo observacin en dependencias del Laboratorio de Farmacocintica durante las 12 h post administracin, en reposo relativo, siendo evaluados en forma continua por el equipo mdico (dos mdicos y un enfermero). Durante el transcurso del estudio, los voluntarios recibieron dietas estandarizadas y se les prohibi el consumo de caf, alcohol o tabaco. Las muestras sanguneas de 10 ml, se colectaron a tiempo 0 (pre-dosis), 0,5; 0,75; 1,0; 1,25; 1,5; 2,0; 3,0; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 12,0 y 24,0 h post administracin. Las muestras fueron centrifugadas a 2.000 rpm durante 10 min a 4C y el plasma se almacen a -20C hasta el momento de su anlisis. b) Mtodo analtico. Las determinaciones de las concentraciones plasmticas de risperidona se realizaron mediante un mtodo analtico validado, utilizando cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC) con deteccin UV. El mtodo desarrollado por Olesen y Linnet15, permite la deteccin y cuantificacin simultnea de la risperidona y su metabolito principal, 9-hidroxirisperidona y utiliza haloperidol como estndar interno. Para extraer la droga, 1 ml de plasma se mezcla con 0,5 ml de amortiguador carbonato de sodio/bicarbonato 0,6 M, pH 10 y 50 L de una solucin que contiene haloperidol 3,76 mg/ml en etanol. Luego se aaden 8 ml de heptano: alcohol isoamlico (98:2) y la mezcla se agita en forma horizontal durante 5 min. Las fases se separan mediante centrifugacin a 2.500 rpm durante 10 min; la fase acuosa se congela por inmersin en un bao que contiene hielo seco en etanol. La fase orgnica se evapora a 60C y el residuo se disuelve en 75 L de fase mvil. El anlisis cromatogrfico se realiz en un equipo Waters 600 E, equipado con un detector Waters 484 programado a 280 nm y un integrador Waters 746. La columna analtica fue una LiChroCart de 250 X 4,6 mm (Merck). La fase mvil consisti en una

mezcla de amortiguador fosfato de amonio 40 mM, pH 7,0 y metanol (10:90), la cual se hizo pasar a travs de la columna a 1 ml/min. Bajo las condiciones descritas, los lmites de cuantificacin para risperidona y 9hidroxirisperidona fueron 1,3 y 2,0 ng/mL respectivamente. La reproducibilidad de la tcnica analtica fluctu entre 4%, para los estndares de concentracin ms altos y 7%, para los estndares de concentracin ms bajos. El coeficiente de variacin fue 6% en promedio. c) Anlisis farmacocintico y estadstico. Los diversos parmetros farmacocinticos fueron determinados mediante el programa computacional AUC-RPP, que es independiente del modelo de compartimentos16, en tanto tmx y Cmx se obtuvieron mediante inspeccin directa de las curvas de concentracin plasmtica versus tiempo. El parmetro de Exposicin Temprana, que permite apreciar la velocidad de la absorcin1, se determin, mediante el rea bajo la curva entre tiempo cero y el tiempo en que se alcanz la Cmx. Para determinar la normalidad de la distribucin de los parmetros farmacocinticos de risperidona se aplic la prueba de Shapiro-Wilk17. Los valores de los parmetros Cmx , exposicin temprana y ABC (desde 0 a 24 h y desde 0 a infinito) obtenidos para ambas formulaciones, fueron sometidos a anlisis de varianza (ANOVA). Siguiendo las recomendaciones de la FDA, se determinaron los intervalos de confianza al 90% para la diferencia entre los parmetros farmacocinticos promedio obtenidos con ambas formulaciones, luego de transformar estos valores a logaritmo natural18. d) Reacciones adversas. Durante la observacin mdica de los voluntarios, se evalu en forma especial el efecto de la droga sobre las funciones neuropsiquitricas. Para ello se emple una prueba de atencin-concentracin, al pedirles invertir una serie de elementos conocidos (meses del ao), una prueba de fluidez verbal-memoria semntica (nombrar animales en un perodo de 60 s). Para evaluar la somnolencia inducida por la droga, se utiliz una escala subjetiva de somnolencia (de 1 a 10). Finalmente en el examen fsico se hizo hincapi en la evaluacin neurolgica de funciones cerebrales superiores, pares craneanos, tono muscular y pruebas cerebelosas. Para evaluar las eventuales reacciones adversas ante la droga se debe considerar lo siguiente: 1. La dosificacin utilizada (3 mg, dosis nica) no corresponde al modo habitual de proceder en la prctica clnica cuando se inicia una terapia con risperidona, pues usualmente se prefiere iniciar con dosis bajas. 2. Algunos de los efectos que pudiesen parecer adversos (sedacin), son deseables en pacientes que presentan una patologa psiquitrica como por ejemplo un delirium, en los cuales la induccin del sueo resulta necesaria para el efecto clnico deseado. RESULTADOS En la Tabla 2, se presenta un resumen de la sintomatologa registrada en los voluntarios con ambas formulaciones. Los efectos clnicos observados fueron los esperados para el frmaco y la dosis administrada. En todos los voluntarios se registr congestin nasal, letargia y somnolencia. Los efectos colaterales registrados fueron transitorios y leves, no revistiendo peligro alguno para los voluntarios. La presencia de efectos adversos (gastrointestinales, nistagmus, singulto y sntomas cardiovasculares) fue similar con ambas formulaciones.

En la Figura 1 se presentan las curvas de concentracin plasmtica promedio versus tiempo obtenido con cada formulacin en los 12 voluntarios.

Figura 1. Los 12 voluntarios recibieron un comprimido de 3 mg de Risperdal o de Spiron. Cada punto representa el promedio y su desviacin estndar.

Los principales parmetros farmacocinticos de risperidona obtenidos con las dos formulaciones, se muestran en la Tabla 3. Los parmetros que permiten estimar la cantidad y la velocidad con que el principio activo llega a la circulacin sistmica, fueron significativamente diferentes con ambas formulaciones. As, puede apreciarse que Cmx, ABC0-, ABC0-24 y el parmetro de exposicin temprana, fueron menores con el producto Spiron, con un nivel de significacin de 5%. Sin embargo, con ambos productos, el tmx se alcanz una hora despus de administrados los comprimidos y no mostr diferencias significativas entre ambas formulaciones (1,040,18 y 1,290,85 h, para Risperdal y Spiron respectivamente, p=0,33). A su vez, el parmetro t1/2, mostr valores de 17,93,7 y de 21,45,9 h para Risperdal y Spiron respectivamente, diferencia que no alcanza significacin. Los valores de estos parmetros (t1/2 y tmx), estn dentro de los rangos descritos en la literatura internacional en que se usaron comprimidos en dosis similares13.

Al aplicar las pruebas de bioequivalencia sugeridas por la FDA, se encontr que las formulaciones bajo estudio no son bioequivalentes (Tabla 4) y por lo tanto no pueden considerarse intercambiables. En otras palabras, las diferencias caen fuera del lmite 80125% recomendado para este tipo de drogas1.

DISCUSIN En este trabajo se realiz un estudio de biodisponibilidad relativa entre dos formulaciones farmacuticas que contienen risperidona. Para ello, a un mismo grupo de voluntarios sanos, se les administr, en forma cruzada, un comprimido que contiene 3 mg de risperidona. El estudio de la bioequivalencia entre dos formulaciones farmacuticas, alude al concepto de la intercambiabilidad entre ellas. Los productos genricos son, de acuerdo a la Organizacin Mundial de la Salud, "productos farmacuticos de mltiples orgenes intercambiables"19. Para fines de intercambiabilidad de una formulacin por otra, es necesario conocer las caractersticas de solubilidad y permeabilidad de la droga. Para cierto tipo de drogas (muy solubles y muy permeables), se considera que la aplicacin de la prueba de disolucin arroja suficiente evidencia para documentar la intercambiabilidad entre dos formulaciones. En el otro extremo, para drogas poco solubles y poco permeables, un estudio de

bioequivalencia, en voluntarios sanos, constituye la forma de documentar la intercambiabilidad1. La FDA recomienda que, para estudios de bioequivalencia, debe medirse solamente la droga parental y no la del metabolito (risperidona y 9-hidroxi-risperidona en nuestro estudio)1. La base racional para esta recomendacin es que el perfil de concentracin versus tiempo de la droga parental es ms sensible a los cambios en la calidad de la formulacin que la del metabolito, ya que ste refleja la capacidad de formacin de l, su distribucin y su eliminacin. Se aceptan dos circunstancias en las cuales es preferible medir el metabolito: cuando la cantidad de droga parental sea mnima, de forma tal que no exista una medicin confiable de su concentracin en el tiempo y en aquellos casos en que la produccin del metabolito sea el resultado de una metabolizacin en la pared intestinal o presistmico. Ninguna de estas condiciones es aplicable en este estudio y por ello, no se incluyeron los datos de concentracin plasmtica de la 9-OH risperidona para definir bioequivalencia. De acuerdo a nuestros resultados y considerando aquellos parmetros farmacocinticos que reflejan la cantidad de droga absorbida por el organismo y la velocidad a la cual se realiza este proceso, las formulaciones estudiadas no son intercambiables. Esto tiene especial relevancia clnica una vez que se ha alcanzado el control farmacolgico de la esquizofrenia. La risperidona se administra normalmente en rgimen de dos veces al da, con dosis que fluctan entre 2 y 6 mg/da, o de acuerdo a la patologa particular que se quiere tratar. Segn nuestros resultados (Tabla 3), el cambio de una formulacin por otra, podra llevar a la prdida del control de la sintomatologa de la enfermedad, control que normalmente se logra al alcanzar el estado de equilibrio de la concentracin de risperidona. As por ejemplo, cambiar Risperdal por Spiron en estas condiciones, implicara obtener concentraciones plasmticas menores a las previstas, con la consecuente reaparicin de algunos sntomas que ya haban sido controlados. A la inversa, al cambiar de Spiron a Risperdal es esperable la aparicin de concentraciones plasmticas mayores, con la probable aparicin de efectos adversos atribuibles a un exceso de la droga. A este respecto, es importante destacar que de acuerdo a los datos de la Tabla 2, se puede correlacionar la mayor cantidad de droga absorbida con la mayor intensidad de la sintomatologa. De acuerdo a los resultados presentados en la Tabla 4, la diferencia (resta o razn) de los parmetros logaritmizados obtenidos con ambos productos, cae fuera del intervalo de confianza a 90% y de los lmites recomendados de 80-125%. Debido a esto, los productos Risperdal y Spiron no pueden ser considerados como bioequivalentes. Es importante sealar que estos lmites son los sugeridos por los organismos reguladores de pases donde se ha adoptado la norma para la bioequivalencia (FDA-USA, HPBCanad, EMEA-CEE). Al conocerse la equivalencia de las formulaciones farmacuticas utilizadas y ajustando la dosis, podra evitarse la aparicin de efectos adversos o la prdida de control clnico. En la literatura especializada se han reportado casos de toxicidad debidos a la bioinequivalencia de formulaciones farmacuticas20. No obstante lo anterior, la prescripcin y dosificacin de risperidona debe realizarlas un mdico especialista, tomando en consideracin el estado clnico del paciente y la respuesta ante la dosis administrada. Puesto que este estudio fue realizado en voluntarios sanos, no puede tomarse como evidencia que fundamente la conveniencia de usar una u otra formulacin con fines teraputicos. Nuestros resultados muestran que

con el producto Risperdalse obtienen concentraciones plasmticas y reas bajo la curva mayores de risperidona que las que se alcanzan con el producto Spiron y por lo tanto no pueden considerarse bioequivalentes. Finalmente, es necesario insistir en la necesidad de conocer la bioequivalencia de muchas formulaciones existentes en nuestro pas, a fin de optimizar la terapia farmacolgica y destacar que, conclusiones acerca de la eficacia clnica de las formulaciones utilizadas en el presente estudio, no pueden obtenerse a partir de los datos aqu presentados. REFERENCIAS 1. Food and Drug Administration. Guidance for Industry. Bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products. General Considerations. October 2000. [ Links ] 2. Food and Drug Administration. Guidance for Industry. In vivo Bioequivalence studies based on population and individual bioequivalence approaches. October 1997. [ Links ] 3. FDA. Guidance for Industry. Average, population, an individual approaches to establishing bioequivalence. August 1998. [ Links ] 4. Leysen JE, Gommeren W, Eens A, de Chaffoy de Courcelles D, Stoof JC, Janssen PAJ. Biochemical profile of risperidone, a new antipsychotic. J Pharmacol Exp Ther 1988; 247: 661-70. [ Links ] 5. Leysen JE, Janssen PM, Gommeren W, Wynants J, Pauwels PJ, Janssen PAJ. In vitro and in vivo receptor binding and effects on monoamine turnover in rat brain regions of the novel antipsychotics risperidone and ocaperidone. Mol Pharmacol 1992; 41: 494508. [ Links ] 6. Bork JA, Rogers T, Wedlund PJ, de Len J. A pilot study on risperidone metabolism: the role of cytochromes P450 2D6 and 3A. J Clin Psichiatry 1999; 60: 46976. [ Links ] 7. Borison RL, Diamond B, Pathiraja A, Meibach RC. Risperidone: clinical safety and efficacy in schizophrenia. Psychopharmacol Bull 1992; 28: 213-8. [ Links ] 8. Chouinard G, Jones B, Remington G, Bloom D, Addington D, MacEwan GW et al. A Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: 25-40. [ Links ] 9. Jeste DV, Lacro JP, Bailey A, Rockwell E, Harris MJ, Caligiuri MP. Lower incidence of tardive dyskinesia with risperidone compared with haloperidol in older patients. J Am Geriatric Soc 1999; 47: 716-9. [ Links ] 10. Claus A, Bollen J, De Cuyper H, Eneman M, Malfroid M, Peuskens J et al. Risperidone versus haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic inpatients: a

multicentre double-blind comparative study. Acta Psychiatr Scand 1992; 85: 295305. [ Links ] 11. Darby JK, Pasta DJ, Elfand L, Dabiri L, Clark L, Herbert J. Risperidone dose and blood level variability: accumulation effects and interindividual and intraindividual variability in the nonresponder patient in the clinical practice setting. J Clin Psychopharmacol 1997; 17: 478-84. [ Links ] 12. Heykants J, Huang ML, Mannens G, Meuldermans W, Snoeck E, Van Beijsterveldt L et al. The pharmacokinetics of risperidone in humans: a summary. J Clin Psychiatry 1994; 55 Suppl: 13-7. [ Links ] 13. Borison RL, Diamond B, Pathiraja A, Meibach RC. Pharmacokinetics of risperidone in chronic schizophrenic patients. Psychopharmacol Bull 1994; 30: 193-7. [ Links ] 14. Declaracin de Helsinki: recomendaciones sobre la investigacin biomdica en seres humanos. Documentos sobre tica mdica, Colegio Mdico de Chile AG; Grupos Comunicacionales 1986; 91-5. [ Links ] 15. Olesen OV, Linnet K. Simplified high-performance liquid chromatography method for determination of risperidone and 9-hidroxyrisperidone in serum from patients comedicated with other psycotropic drugs. J Chromatogr B 1997; 698: 20916. [ Links ] 16. Ritschel WA, AUC-RPP: Basic computer program for compartmental model independent pharmacokinetic analysis. Meth Find Exptl Clin Pharmacol 1986; 8: 63340. [ Links ] 17. Shapiro SS & Wilk MB. An analysis of variance test for normality (complete samples). Biometrika 1965; 52: 591-611. [ Links ] 18. FDA: Guidance of statistical approaches to establishing bioequivalenece. February 2001. [ Links ] 19. Meredith PA. Generic Drugs. Therapeutic equivalence. Drug Saf 1996; 15: 23342. [ Links ] 20. Gleiter CH & Gundert-Remy U. Bioinequivalence and drug toxicity. Drug Saf 1994; 2: 16. [ Links ] _______________
Correspondencia a: Prof. Leonardo E Gaete. Direccin: Independencia #1027, Block C-1 subterrneo, Santiago. Casilla: 70111 Santiago-7. Fax: 732 3878. Fono: 678 6414. E-mail: lgaete@machi.med.uchile.cl