Linfocitos T y su receptor

(TCR)
ESQUEMA

1. Definición e importancia de los linfocitos T

2. Cómo se clasifican los linfocitos T y qué función poseen las
distintas subpoblaciones de linfocitos T.
3. Estructuras y propiedades del TCR
4. Antígenos reconocidos por el TCR
 El TCR como complejo molecular
 Similitudes y diferencias con el Fab
2. Diferencias funcionales entre un linfocito T y un linfocito B.
 1. Definición e importancia de los linfocitos T

-Linfocitos T: Dicha denominación se debe al hecho fisiológico de

que estos linfocitos salidos de la médula ósea penetran en el timo
(glándula situada en la parte superior del tórax, detrás del esternón y
cerca de las glándulas paratirodeas) y son marcadas funcionalmente.
Se caracterizan por poseer receptores específicos para los antígenos,
denominados receptores de células T o TCR (con cadenas αβ) los
cuales reconocen péptidos antigénicos unidos a proteínas codificadas
por los genes del MHC.

Importancia:

Los linfocitos T son los responsables de la respuesta inmune celular

jugando un papel fundamental en controlar y desarrollar la respuesta
inmune adquirida mediante la producción de citoquinas solubles y el
desarrollo de linfocitos T citotóxicos (Tc) con una actividad lítica
importante de células infectadas por virus o células tumorales, es
decir cumplen las funciones de regular todas las respuestas
inmunitarias frente a antígenos proteicos y ayudar en su calidad de
células efectoras en la eliminación de microorganismos intracelulares.
En condiciones normales, la mayoría de los linfocitos que circulan en
el organismo son linfocitos T.

2. Cómo se clasifican los linfocitos T y qué función poseen

las distintas subpoblaciones de linfocitos T

Los linfocitos T se subdividen en poblaciones funcionales distintas,

siendo las mejo definidas:

 Linfocitos T cooperadores (Th) o CD4+: En respuesta a la

estimulación antigénica secretan hormonas proteicas llamadas
citoquinas, cuya función es promover la proliferación y
diferenciación de las células T así como las otras células, entre
ellas los linfocitos B y los macrófagos. Las citoquinas también
atraen y activan a los leucocitos inflamatorios, incluyendo a los
macrófagos y granulocitos, proporcionando importantes
conexiones entre la inmunidad específica de los linfocitos T y
los mecanismos efectores de la inmunidad natural o innata.

Se pueden dividir según el perfil de citoquinas que producen:

- Las células Th1 que producen Interleuquina 2 (IL-2), interferón- g

(INF-g), factor de necrosis tumoral (TNF) a y b y promueven
respuestas mediadas por células esenciales para la eliminación de
patógenos intracelulares.
- Las células Th2 producen IL-4 e IL-5 principalmente, las cuales
inducen el crecimiento y diferenciación de células B y células
plasmáticas.

 Linfocitos T citotóxicos (Tc) o CD8+: Lisan las células que

producen antígenos extraños, cómo las células infectadas por
virus y otros microorganismos intracelulares, inyectando
enzimas tóxicas para así provocar su destrucción.

- Las células Tc1+ secretan INF-g pero no IL-4 cuya principal función
es la citotoxicidad.
- Las células Tc2 producen IL-4 y son capaces de proveer ayuda a las
células B para la secreción de inmunoglobulinas.

 Linfocitos T reguladoras (Tr): Su función principal es

terminar la inmunidad mediada por células T y suprimir las
células T autorreactivas. Pueden ser de varios tipos, siendo las
más comunes CD4+, CD25+ FoxP3+. Estas células presentan
una potente acción reguladora de la respuesta Inmune y
tienen gran relevancia en los procesos de tolerancia y en el
desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Existe otra población minoritaria de Linfocitos T que poseen como

TCR las cadenas γδ. Estos son conocidos como linfocitos γδ que se
piensa que tienen una función importante en el reconocimiento de los
antígenos lipídicos y se pueden encontrar en abundancia en la
mucosa del intestino.

2. Estructuras y propiedades del TCR

 El TCR como complejo molecular:

Asociados a las dos cadenas polipeptídicas polimórficas (alfa y beta o

gamma y delta) que constituyen las dos variantes del TCR, se
encuentra un grupo de moléculas monomórficas de membrana
llamado colectivamente CD3, formando así el complejo TCR/CD3.
Cuando tiene lugar el reconocimiento antigénico entre el TCR y la
molécula MHC que porta el antígeno, se desencadena una cascada de
reacciones bioquímicas en el citoplasma de la célula T, dando así
lugar al proceso de activación.

ESTRUCTURA DEL COMPLEJO TCR/CD3

Mediante la utilización de híbridos se determinó que el

reconocimiento del antígeno y de la molécula MHC se lleva a cabo
simultáneamente por un mismo TCR/CD3 auque cada una de las
moléculas que lo componen tienen diferentes funciones.
Componentes del complejo TCR/CD3

• TCR: Heterodímero con dos subunidades proteicas, denominadas

alfa y beta, unidas covalentemente por puentes disulfuro. Es la
porción específica del receptor, por lo tanto polimórfica, y en ella se
da la variación clonotípica que va a permitir el reconocimiento de los
más de 108 antígenos diferentes. Existe una variante del TCR que se
encuentra en unas pocas células T, y está formada por cadenas
gamma y delta en lugar de las cadenas alfa y beta. Este heterodímero
no se asocia covalentemente, y su función aún no está claramente
determinada.

Estructura bioquímica del TCR:

Cadena TCR-alfa: Es una cadena glicosilada ácida que esta divida

en los siguientes dominios:
• Un péptido líder.
• Un dominio extracelular, constituido por una región variable
parecida a la de las inmunoglobulinas y con 2 cisteínas implicadas en
los puentes disulfuro; una región de unión y una región constante que
también contiene 2 cisteínas implicadas en puentes disulfuro
intracatenarios.
• Un dominio transmembranal, donde es particularmente significativo
la presencia de dos cargas de aminoácidos básicos implicados,
probablemente, en el puente de unión de tipo salino con las cadenas
del complejo CD3.
• Un dominio intracelular de tan sólo 5 aminoácidos.

Cadena TCR-beta: Es una cadena glicosilada con estructura similar

a la ya mencionada TCR-alfa. Consta de un péptido líder y tres
dominios diferentes:
• Extracelular, con una región variable, una de unión y otra constante
que posee 4 cisteínas.
• Transmembranal, región hidrofóbica con un residuo básico de Lisina
para crear un puente salino con las unidades de CD3.
• Intracelular, formada también por sólo 5 aminoácidos.

• CD3: Es la porción invariante del complejo y está formado por al

menos 3 monómeros unidos no covalentemente, denominados
gamma, delta y epsilon. El complejo CD3 fue descubierto por
anticuerpos monoclonales, OKT3 y Leu4, y sus secuencias
nucleotídicas se averiguaron alfa partir del análisis de cDNA. Es el
encargado de transmitir la señal del reconocimiento antigénico al
interior celular. Al complejo CD3 se le asocia un gran homodímero
intracitoplasmático ζζ. Todos los componentes del receptor de la
célula T son proteínas de membrana, y están formadas por una
secuencia, dominio N-terminal extracelular, dominio transmembrana
y dominio citoplásmico C-terminal.

Estructura bioquímica del CD3:

Cadena CD3-delta: Es una glicoproteína constituida por tres

dominios bien diferenciados:
a) dominio extracelular, que lleva dos oligosacáridos unidos;
b) un dominio transmembranal, y
c) un dominio intracitoplasmático.

Cadena CD3-epsilon: Es una proteína no glicosilada. Está

constituida por tres dominios:
a) extracelular, comprendiendo los residuos 1 al 107;
b) transmembranal, de marcado carácter hidrofóbico, que comprende
los residuos 105 a 130. Al igual que ocurre en el caso del CD3-delta,
aparece un aspártico en posición 115, intuyéndose que está implicado
en una función parecida y;
c) intracelular, constituido por dos porciones claramente
diferenciadas.

Cadena CD3-gamma: Es también una glicoproteína de estructura

similar a las anteriores y su función se cree que es fundamentalmente
estructural y/o de interacción con otros correceptores (CD2, CD4,
CD8, etc.).

Cadena CD3-zeta: Tiene una estructura distinta de los otros

péptidos del complejo CD3, ya que su dominio extracelular es de
mucho menor tamaño que el extracelular. Es de gran interés señalar
las 6 tirosinas en el dominio intracelular, que se fosforilan cuando el
receptor de la célula T se activa.

El segmento transmembrana de la cadena z tiene una gran homología

con la subunidad g del receptor Fc de la IgE, y es requerido tanto para
su expresión como para la transducción de señal. La subunidad zeta
se encuentra asociada al TCR en forma de homodímero zz, o, con
menor frecuencia, como heterodímero unido a otra proteína, llamada
h que proviene del mismo gen que zeta por splicing alternativo.

Dentro del dominio citoplasmático de todas las cadenas que forman el

CD3 (g,d,e y en la cadena z) existen unas regiones denominadas ITAM
(Immunoreceptor Tyrosine-based Activating Motif) que son ricas en
tirosinas y susceptibles de ser fosforiladas en el proceso de
transducción de señales de activación hacia el interior celular.

Estructura del receptor TCRgamma-delta/CD3

Este tipo de receptor se expresa en una población minoritaria de

linfocitos T periféricos que carecen de las moléculas de superficie CD4
 y CD8 (también se encuentran en una pequeña proporción de
timocitos, en linfocitos de epitelio intestinal y en algunas células
dendríticas epidérmicas). La función de este tipo celular no está bien
caracterizada, aunque se cree que juegan un importante papel en las
enfermedades autoinmunes (se aprecia un aumento del número de
este subtipo celular en sangre periférica).

 Similitudes y diferencias con el Fab:

El TCE es homólogo al fragmento Fab (fragmento de unión al

antígeno) de las inmunoglobulinas.

Similitudes Diferencias
 Formado por dos cadenas.  Difieren en dominio hidrofóbico y
 Cada una tiene un dominio variable otro domino intracitoplasmático
aminoterminal y uno constante.  Los TCR permanecen unidos a la
 Las cadenas están unidas entre si membrana y sólo tienen un sitio de
por un puente difsulfuro unión con el antígeno.
intercatenario en región bisagra.
 Extremo carboxiterminal
intracitoplásmico

3. Antígenos reconocidos por el TCR

El linfocito T no reconoce a los antígenos en su forma nativa. Estos

deben sufrir primero, un proceso de digestión por parte de los
macrófagos. Sólo reconocen pequeñas cadenas con secuencias de 8
a 12 aminoácidos presentes en los llamados epítopes de las
moléculas antigénicas. El contacto con el antígeno lo hace por medio
de las células presentadoras como los macrófagos, células dendríticas
linfocitos B y algunas células endoteliales. Los epítopes o radicales
inmunogénicos encuentran en la membrana del linfocito los TCR, con
gran especificidad para los antígenos.

La célula presentadora que posee en su membrana moléculas del

sistema mayor de histocompatibilidad, o HLA, presenta al Ag al
Linfocito T por medio de estas moléculas. Diferentes subpoblaciones
de linfocitos t serán activados, según la clase de antígeno HLA de las
células presentadoras. La molécula a presentar en fruto de la
digestión del antígeno, constituida por una pequeña cadena de
aminoácidos y que se une al agretope de la molécula HLA de la
células presentadora de antígeno por la porción llamada desetope. El
antígeno es reconocido por el TCR por la parte contralateral llamada
epítope. Por su parte el TCR reconoce el epítope por su región variable
o paratope. La parte de la molécula HLA que es reconocida por el
Antígeno CD4 o CD8 se llama histotope.

Activación de los Linfocitos T

Una vez que el linfocito maduro, reconocido como CD3+, sale de la

circulación y establece contacto con un Antígeno, se desencadenan
una serie de importantes eventos que conducen a la blastogénesis o
expansión clonal por la cual el linfocito T prolifera dando origen a una
gran número de linfocitos con un idéntico receptor capaz de
reconocer únicamente el Antígeno que inicio la activación. En la
activación del linfocito t influyen varias citoquinas producidas por la
célula presentadora de antígeno como IL – 1, IL – 6 y TNFa las cuales
inducen la expresión de varias moléculas de adherencia como la LFA-
1. El LT activado produce a su vez GM– CSF, IL – 4, citoquinas que
inducen en la célula presentadora la expresión de ICAM – 1 y LFA – 3.

La unión de las diferentes integrinas e ICAMs constituye una segunda

señal de activación que induce una serie de cambios enzimáticos que
además de la blastogénesis desencadena la producción de IL-2 y de
IFNg.
Simultáneamente se generan nuevas moléculas que colonizan la
membrana de los nuevos L. A las 6 horas aparecen receptores para la
transferrina, CD71, que permite a la célula tomar el Fe necesario
para su crecimiento. A las 8 horas por acción de IL- 1 se expresan los
receptores para la IL- 2, CD25, citoquina producida por LT-A y que
promueven el crecimiento de los nuevos Linfocitos.

La unión de la IL- 1 a la membrana del linfocito es indispensable para

que el ciclo celular pase de la fase G°, a la G1 y luego a la fase S. Más
tarde a las 12 horas, la membrana de los nuevos linfocitos se
enriquece con receptores para la insulina con lo cual se asegura un
adecuado metabolismo de la célula. El resultado final de esta
activación es la modificación en la transcripción de genes con lo cual
se generan moléculas que al colonizar la membrana de los nuevos
linfocitos determinan el que ellos se conviertan en células efectoras,
bien sea citotoxicas o ayudadoras.

La activación del linfocito t debe ser triple, un primer estímulo se

origina por la interacción del TCR y el antígeno, el segundo se hace
por la unión de otras moléculas, como la CD28 con otra presente en la
célula presentadora de antígeno B7. El tercer estímulo se origina en la
acción de citoquinas producidas por la célula presentadora del
antígeno.
Si únicamente tiene lugar el primero, se produce tolerancia, falta de
respuesta, o el linfocito entra en apoptosis. Si únicamente ocurre el
segundo el estímulo, no habrá respuesta del linfocito T. Pero si hay los
dos estímulos, se inicia una activación del linfocito T que lleva a una
expansión clonal por proliferación y se inicia la producción de
linfoquinas.

Algunos Linfocitos t activados se convierte en LT de memoria que

serán almacenados en los ganglios linfáticos en donde ante un
encuentro futuro con el mismo antígeno que les dio origen, iniciarán
una respuesta inmunitaria más rápida y potente.

4. Diferencias funcionales entre un linfocito T y un linfocito

B

Morfológicamente los linfocitos B y T son indistinguibles uno de otro.

En cambio, en las funciones que realizan son muy diferentes a pesar
de que ambos pertenezcan a la inmunidad específica, la cual se
clasifica en dos tipos: humoral y celular.

Los linfocitos B participan en la inmunidad humoral, principal

mecanismo de defensa contra los microbios extracelulares y sus
toxinas, en el cual, los componentes del sistema inmune que atacan a
los antígenos no son las células directamente sino los anticuerpos
(inmunoglobulinas). Los anticuerpos pueden ser transferidos a
individuos no estimulados («naive») a través de productos sanguíneos
libres de células (plasma o suero).

En cambio, los linfocitos T participan en la inmunidad celular (también

conocida como inmunidad medida por células) quien actúa como
mecanismo de defensa en contra de los microorganismos
intracelulares, tales como virus y algunas bacterias, capaces de
sobrevivir y proliferar en el interior de los fagocitos y otras células del
huésped, lugar al que no tienen acceso los anticuerpos circulantes,
induciendo la destrucción del microorganismo residentes en los
fagocitos o de las células infectadas. Este tipo de inmunidad puede
ser transferida de individuos inmunizados a individuos no
inmunizados a través de los linfocitos T, pero no por plasma o suero.